2型糖尿病性骨質疏松患者骨小梁分數與骨代謝標志物的相關性分析

范曉琳 楊小華 劉月軍 蘇如婷 許夢培 劉華

1.南通大學附屬海安醫院內分泌科，江蘇 海安 226600 2.南通大學附屬海安醫院放射科，江蘇 海安 226600 3.海安市中醫院骨傷科，江蘇 海安 226000

骨質疏松癥(osteoporosis，OP)是一種以低骨量與骨組織微結構破壞，由此導致骨脆性增加與骨折危險度升高為特點的一類全身代謝性骨病[1]。糖尿病是以高血糖為主要特征的一種常見的代謝性疾病，血糖升高可導致多種多樣的急慢性合并癥。糖尿病合并 OP 即糖尿病性骨質疏松(diabetic osteoporosis，DOP)，是糖尿病的常見并發癥，其早期多無任何臨床癥狀，易被忽略，但后期易發生骨折而影響患者生活質量。有近60%的2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者會出現OP，如果患者得不到及時治療，輕者可出現骨疼痛和功能受限，嚴重者則可導致殘疾，由此給家庭與社會帶來沉重的經濟負擔[2]。因此，早期識別DOP的發生、早期防治，對減少骨質疏松性骨折的發生具有重要意義。本研究以T2DM患者為研究對象，分析DOP患者的骨小梁分數(trabecular bone score，TBS)與骨代謝標志物的相關性，旨在為T2DM患者并發骨質疏松的早期診斷與發病風險評估提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇2019年1月至2020年12月在南通大學附屬海安醫院內分泌科門診就診的T2DM患者，根據納入標準、排除標準選取115例研究對象。再根據2012年國際TBS小組提出的標準即TBS值低于1.200為降低、而不低于1.350者為正常[3]，基于測定的TBS值水平而將其分為骨質疏松組[62例(男26例，女36例)，平均年齡(58.48±16.27)歲，糖尿病病程(10.83±6.74)年]、非骨質疏松組[53例(男23例，女30例)，平均年齡(56.96±15.86)歲，糖尿病病程(10.92±6.79)年]。本研究經南通大學附屬海安醫院倫理委員會審批并全程監督(倫理批準號：海人醫2019-11)，所有入選的患者(或)及其家屬均簽署了知情同意書。

統計納入所有研究對象的性別、年齡、糖尿病病程、身高、體重，并根據身高、體重，計算出體質量指數(body mass index，BMI)=體重/身高2(kg/m2)。

1.1.1納入標準：T2DM的診斷依據中華醫學會糖尿病學分會于2017年制定的《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》的標準[4]：①有糖尿病癥狀，且隨機血糖≥11.1 mmol/L；②空腹血糖≥7.0 mmol/L，空腹狀態定義為≥8 h無熱量攝入；③口服葡萄糖耐量試驗時2 h血糖≥11.1 mmol/L，無糖尿病癥狀者，則需改日重復檢查；未合并影響骨代謝的疾病如類風濕性關節炎、骨軟化病、甲狀旁腺疾病、性腺疾病、腎上腺疾病及惡性腫瘤等。

1.1.2排除標準：①存在糖尿病足、視網膜病變、糖尿病腎病Ⅳ及以上等嚴重的糖尿病并發癥者；②并發糖尿病急性并發癥如酮癥酸中毒、高滲性昏迷等者；③期間或者納入本研究前3個月服用了糖皮質激素、雙膦酸鹽、免疫抑制劑、甲狀腺激素等影響骨代謝的藥物者；④嚴重肝腎功能不全及胃腸功能障礙者；⑤患有妊娠糖尿病者；⑥胸、腰椎脊柱有內固定物者；⑦依從性差而不能按要求服用藥物者；⑧BMI在15～35 kg/m2范圍之外者；⑨最近3個月內曾使用了排泄緩慢的放射性藥物或造影劑者；⑩隨訪過程中中途退出或失訪者。

1.2 研究方法

1.2.1骨密度(bone mass density，BMD)測定：使用雙能X線骨密度儀(dual-energy X-ray absorptiometry，DXA)(美國HOLOGIC 公司的Discovery A)測定患者仰臥位時正位腰椎(L1-L4)的BMD，單位以g/cm2表示，并自動計算T值評分。

1.2.2計算TBS：從以上所得的DXA圖像，通過TBS iNsight軟件(Med-Imaps)回顧性計算所得。

1.2.3骨代謝標志物測定：取所有納入研究對象的早晨空腹靜脈血5 mL，以4 500 r/min的速度離心30 min，分離血清后置于-20 ℃的冰箱中待測，采用全自動電化學發光免疫分析儀及配套試劑測定：BGP、NBAP、β-CTX、P1NP、TRAP-5b、25(OH)D。

1.3 統計學分析

全部數據均采用SPSS 24.0統計軟件進行分析與處理，計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用t檢驗；相關性分析采用Pearson檢驗。檢驗水平取雙側0.05，P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較

兩組間性別、年齡、糖尿病病程及BMI[骨質疏松組：(24.75±5.83)kg/m2，非骨質疏松組：(24.69±5.75)kg/m2]相比差異均無統計學意義(P>0.05)，兩組患者的一般資料具有可比性。

2.2 兩組患者BMD比較

兩組間腰椎總BMD及各腰椎(L1-L4)BMD比較差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組間BMD比較(g/cm2)Table 1 Comparison of bone mineral density between the two groups(g/cm2)

2.3兩組患者TBS值比較

TBS值在骨質疏松組(1.56±0.19)明顯高于非骨質疏松組(1.03±0.14)，差異有統計學意義(P<0.05)。

2.4 兩組患者骨代謝標志物的比較

骨質疏松組BGP、β-CTX及TRAP-5b明顯高于非骨質疏松組，比較差異均有統計學意義(P<0.05)，但兩組間NBAP、P1NP及25(OH)D比較差異均無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組間骨代謝標志物比較Table 2 Comparison of bone metabolic markers between the two groups

2.5 骨質疏松組骨代謝標志物與TBS值相關性分析

經Pearson分析，骨質疏松組的BGP、β-CTX 及TRAP-5b與TBS值呈負相關，相關系數r值分別為-0.213、-0.247、-0.235，P<0.05；NBAP、P1NP及25(OH)D與TBS無相關性，P>0.05。見表3。

表3 骨質疏松組骨代謝標志物與TBS的相關性

3 討論

研究表明，DM患者OP與骨折發生率均明顯升高，OP是T2DM常見的骨骼系統慢性并發癥，而發生脆性骨折則是OP最嚴重的后果。T2DM患者骨折后更容易發生感染、骨折難以愈合、壓瘡、傷口愈合緩慢及肺栓塞等意外，而使致殘率、致死率明顯升高。因此，早期篩查DOP的發生，早期干預，對減少骨質疏松性骨折的發生具有重要意義。目前T2DM合并OP的發病機制尚未完全明了，還缺乏有效的篩選和監測手段，嚴重耽誤了DOP患者的早期診斷與治療。

目前診斷OP的公認金標準是通過DXA檢測的BMD。DM患者的骨脆性大，發生骨折的風險明顯升高，T1DM可顯著增加發生骨折的風險，其BMD通常是降低的；T2DM引起的OP表現在骨強度下降，不少研究發現其BMD大部分正常或者升高[5]，本研究結果也發現其BMD在正常范圍內，這說明T2DM合并OP引起的骨脆性改變并不能由BMD反映出來，而僅通過BMD作為觀察指標則易低估T2DM患者的骨折風險。骨骼強度包括了骨密度與骨質量兩個方面，骨微觀結構、骨基質性質及骨重建能力則決定了骨質量。雖然目前T2DM患者骨脆性增加的具體機制還未闡明，但可以肯定的是，骨質量改變比骨密度下降起到更為重要的作用[6]。BMD僅能評估骨量，不能直觀反映骨微結構的變化，其只能解釋70%～75%的骨強度的變化，表明僅僅依賴BMD來診斷OP，尤其是單憑BMD來排除OP是不全面的[7]。目前髂骨活檢組織形態測定法是直接評估骨微結構的金標準，但髂骨活檢乃是一項有創操作，臨床可行性較弱。而TBS就是一種無創、間接、且能可靠評價骨小梁數量及間隙大小等骨微結構的臨床工具。

TBS是通過評估脊柱DXA圖像中的灰度變異水平來間接評估骨小梁微結構的。目前，TBS值可以由TBS iNsight軟件從現有的 DXA圖像中回顧性計算所得，而無需其他影像學檢查。TBS主要應用于腰椎，雖然每一椎體都有自己獨立的 TBS值，但最終報告的 TBS 值則代表了第 1～4腰椎的平均值。相對于BMD，TBS值不受骨質增生的影響，同時TBS評估甲狀旁腺功能亢進、長期使用激素、類風濕性關節炎、Cushing綜合征等引起的繼發性OP發生骨折風險的價值明顯優于BMD[8]。研究表明，低 TBS值與差的骨微結構、骨小梁數量減少、高骨小梁間距及低骨連通性有關；高 TBS值與好的骨微結構、骨小梁數量增加、低骨小梁間距及高骨連通性有關[9]。多項研究結果表明TBS是評估骨質量并預測骨質疏松性骨折風險的可靠工具。目前已有不少國家開展了TBS評估骨微結構和預測骨折風險的基礎與臨床研究，但國內還鮮見TBS應用的相關報道。

和所有臨床評估指標相似，TBS也有其局限性。腰椎周圍軟組織的成分與厚度會影響TBS值的準確性，所以目前建議臨床采用TBS評價骨微結構時，BMI值最佳介于15～35 kg/m2；另外，最近曾使用排泄緩慢的放射性藥物及造影劑，或者嚴重的淋巴結與血管鈣化，也會在一定程度上影響TBS值的準確性[10]，本研究在選取研究對象時即考慮了這些。另外，DXA有關技術或參數、測量質控的局限性等也會不同程度地影響TBS值的準確性，因此，宜聯合采取其他方法來彌補TBS的局限性。

骨代謝標志物例如BGP、β-CTX、TRAP-5b、NBAP、P1NP及25(OH)D等為成骨細胞或破骨細胞合成并分泌，利用骨代謝標志物評價OP各階段的進展情況優于BMD，可在一定程度上反映骨代謝轉換水平高低以及破骨細胞與成骨細胞的活性，對早期診斷 OP有重要價值，但骨代謝標志物與BMD 之間的相關性較差，部分指標準確性易受飲食等因素影響[11]。

BGP是由成骨細胞合成與分泌的非膠原蛋白，其在骨基質中沉積、在骨組織中含量較高，BGP在調節骨代謝中起著重要作用，能夠反映骨質礦化活性與成骨細胞的功能[12]。本研究發現T2DM患者的血BGP隨著TBS的減低而逐漸升高，Pearson相關分析表明BGP與TBS呈負相關，說明T2DM合并OP患者成骨細胞活躍、骨質礦化速率加快。β-CTX由Ⅰ型膠原C端肽降解，其在骨膠原中含量較高，而且其不受飲食的影響、直接由尿液排出，可作為重要的骨吸收與骨轉移指標，直接反映骨基質膠原的降解情況[13]。本研究發現T2DM患者的血β-CTX隨著TBS的減低而逐漸升高，經過Pearson相關分析后發現β-CTX與TBS呈負相關，說明T2DM合并OP患者破骨細胞活躍、骨吸收亢進。TRAP由破骨細胞分泌，TRAP-5b是其主要的一個亞型，在骨質礦化過程中發揮著重要作用，TRAP-5b活性增強，表明骨吸收能力增強[14]。本研究發現T2DM患者的血TRAP-5b隨著TBS的減低而逐漸升高，Pearson相關分析表明TRAP-5b與TBS呈負相關，說明T2DM合并OP患者破骨細胞活性增強、骨吸收速率加快。

綜上所述，2型糖尿病性骨質疏松患者BMD在正常范圍內，T2DM患者的TBS與BGP、β-CTX 及TRAP-5b等骨代謝標志物存在一定的相關性，TBS聯合BGP、β-CTX 及TRAP-5b可能有助于2型糖尿病性骨質疏松的早期診斷和治療監測。