幽門螺桿菌根除治療對陰道菌群影響的研究進展

孟 賀 姜 葵

Marshall等[1]在1984年首次報道了幽門螺桿菌(Hp)的致病性。此后，學者們發(fā)現(xiàn)Hp感染與多種消化系統(tǒng)疾病密切相關[2]。中國的平均Hp感染率較高，約為55%[3]。四聯(lián)療法是目前根除Hp的首選方案，但會對患者體內的胃腸道微生態(tài)造成影響，可引起小腸細菌過度生長、艱難梭菌定植等，易出現(xiàn)惡心、腹痛、腹瀉等不良反應[4]。臨床上部分女性患者在接受Hp根除治療中或治療后出現(xiàn)了不同程度的外陰瘙癢、陰道分泌物增多等癥狀。目前關于Hp根除治療對陰道微生態(tài)影響的研究較少，本文就這方面的研究進展作一綜述。

1 人體陰道微生態(tài)組成

人體的陰道微生物構成改變、內分泌失調、局部免疫及解剖異常等因素均會影響陰道微生態(tài)的平衡，增加細菌性陰道病或假絲酵母菌性陰道炎等的發(fā)病率[5]。陰道菌群在陰道微生態(tài)體系中具有核心作用。健康女性的陰道菌群中包括細菌、真菌等20多種微生物，研究表明單一種屬乳桿菌絕對優(yōu)勢型是較常見的正常陰道菌群結構[6]。乳桿菌可利用陰道上皮細胞內的糖原，產生大量乳酸和過氧化氫(H2O2)，抑制致病性微生物的侵入和繁殖，維持陰道微生態(tài)的平衡[7]。有研究發(fā)現(xiàn)細菌性陰道病、假絲酵母菌性陰道炎及乳桿菌異常是高危型人乳頭瘤病毒(HR-HPV)感染的危險因素[8]。陰道菌群失調易引起HPV感染，并且其與HPV持續(xù)感染狀態(tài)有關，增加了宮頸上皮內瘤變向高級別病變進展的風險[9]。正常陰道微生態(tài)的定義為：Ⅱ～Ⅲ級的菌群密集度、Ⅱ～Ⅲ級的菌群多樣性、乳桿菌為優(yōu)勢菌、陰道pH為3.8～4.5、乳桿菌功能正常(H2O2分泌正常)、白細胞酯酶等陰性[10]。此外，局部分泌型免疫球蛋白A(SIgA)是感染性炎性反應中的重要抗體，可抑制病原菌對黏膜上皮細胞的吸附[11]，具有保護陰道黏膜、維持微生態(tài)平衡的作用。由于正常的陰道菌群在代謝過程中會產生一種IgA蛋白水解酶，因此正常育齡婦女陰道內SIgA水平較低[12]。SIgA水平與陰道的防御功能呈反比，常用于各種陰道炎性反應的輔助診斷及療效評估。

2 Hp根除對陰道菌群的影響

目前臨床上常用的四聯(lián)Hp根除方案為質子泵抑制劑(PPI)+鉍劑+兩種抗菌藥物，其中PPI的抑酸作用及抗菌藥物的殺菌作用決定了療效。目前已有多項研究顯示，長期使用PPI可導致腸道菌群失調[13-14]，而鮮有PPI對陰道菌群影響的相關臨床研究。

2.1 抗菌藥物對陰道菌群的影響

抗菌藥物是Hp根除方案的基本組成部分，包括阿莫西林、甲硝唑、克拉霉素等。已有研究證實，常規(guī)劑量抗菌藥物的應用可導致乳桿菌減少，陰道菌群失調。劉佳明等[15]的研究發(fā)現(xiàn)，致病性大腸埃希菌易定植于經阿莫西林沖洗后的小鼠陰道內，提示阿莫西林可引起陰道菌群失調。張瑞等[16]的體外研究表明，甲硝唑濃度低于128 μg/mL時，并不影響卷曲乳桿菌等6種乳桿菌的增殖。《第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告》[17]指出，甲硝唑的推薦劑量為400 mg/次，每日3～4次口服；而毛銳等[18]的研究顯示，200 mg/次，每日2次口服甲硝唑普通片后，藥峰水平為7.959 μg/mL。由此可見，按照Hp根除方案規(guī)范劑量口服的甲硝唑對陰道乳桿菌的影響較小。Kurowski等[19]的研究觀察了部分接受克拉霉素治療的育齡婦女(共12例)，治療前有33%的婦女陰道分泌物培養(yǎng)出乳桿菌，治療后這一比例降至0，而治療后陰道念珠菌感染率則從17%升至33%。劉佳明等[20]的研究對部分小鼠進行連續(xù)5 d的頭孢曲松100 mg灌胃后，發(fā)現(xiàn)其陰道菌群嚴重失衡，乳桿菌減少，而假絲酵母菌過度增殖。Pirotta等[21]的研究也發(fā)現(xiàn)，阿莫西林等抗菌藥物治療后，陰道念珠菌感染率顯著升高。

上述研究結果表明，阿莫西林、克拉霉素等抗菌藥物的使用可打破人體陰道微生態(tài)平衡，陰道內正常菌群中優(yōu)勢菌屬減少，原有的定植抗力下降，假絲酵母菌等機會致病菌得以大量定植、繁殖，從而引發(fā)各種陰道炎性疾病。

2.2 聯(lián)合用藥后陰道菌群的變化

目前臨床上常用的三聯(lián)或四聯(lián)Hp根除方案均包含兩種抗菌藥物，療程1～2周，這樣長期大量抗菌藥物的應用可影響機體的微生態(tài)平衡。齊新穎等[22]對比研究了Hp陽性的育齡婦女接受三聯(lián)Hp根除治療(雷貝拉唑+阿莫西林+左氧氟沙星)前后陰道菌群的變化，發(fā)現(xiàn)在完成觀察的15名患者中，有7例在治療后出現(xiàn)陰道微生態(tài)失衡，其中5例存在真菌過度繁殖。與之相似，沈娟華等[23]的研究結果顯示，在三聯(lián)Hp根除治療(奧美拉唑+阿莫西林+甲硝唑)后，患者的陰道清潔度正常率、pH正常率及以乳桿菌為優(yōu)勢菌群的比例均低于治療前，而陰道SIgA水平高于治療前。由此可見，盡管藥物種類不盡相同，但在兩種抗菌藥物的長期聯(lián)合作用下，育齡婦女陰道內乳桿菌會大量減少，陰道的防御功能減弱。

更年期婦女由于卵巢功能衰退會出現(xiàn)圍絕經期綜合征，部分器官和組織發(fā)生退行性變化，在神經和心理方面也會產生不適[24]。楊崎崎等[25]的研究顯示，由于更年期婦女雌激素水平明顯下降，陰道上皮細胞內的糖原減少，乳桿菌功能受限，陰道微生態(tài)平衡極易被打破；此外，乳桿菌也明顯減少，因此更年期婦女更易發(fā)生陰道菌群失調及陰道感染性疾病。李海霞[26]的研究觀察了三聯(lián)Hp根除治療(奧美拉唑+阿莫西林+甲硝唑)對更年期婦女陰道菌群、SIgA水平及感染性疾病發(fā)病率的影響，發(fā)現(xiàn)治療后陰道中以乳桿菌為優(yōu)勢菌群的婦女少于治療前，而SIgA水平和陰道感染性疾病發(fā)病率則均明顯升高。由此可見，更年期婦女脆弱的陰道微生態(tài)平衡難以抵御Hp根除治療的不良影響，從而導致念珠菌陰道炎等陰道感染性疾病的發(fā)生。

抗菌藥物與PPI聯(lián)用對陰道菌群產生影響的機制，一方面可能是抗菌藥物吸收入血后作用于陰道菌群，另一方面目前PPI與陰道菌群相關性的研究較少，推測其可能通過減少胃酸的分泌，間接提高了不耐酸抗菌藥物的水平[27]。

3 預防或改善陰道菌群失調

消化科醫(yī)師在臨床診療中應充分考慮Hp根除治療對女性患者陰道微生態(tài)的影響，在治療前后可對患者進行陰道健康狀況的評估，以便采取必要的預防和治療措施。

3.1 抗菌藥物的選擇

Melkumyan等[28]分析了123種陰道乳桿菌菌株對抗菌藥物的敏感性，結果顯示所有乳桿菌菌株均對氨芐西林敏感，對甲硝唑和左氧氟沙星不敏感，而對環(huán)丙沙星和四環(huán)素的敏感度則存在差異。結合目前中國各地區(qū)Hp對各種抗菌藥物的耐藥情況，今后需進一步研究以明確對Hp敏感且對陰道微生態(tài)影響較小的抗菌藥物，并針對婦女有不同生理階段的特點，為女性患者制定個體化的Hp根除方案，從而預防陰道菌群失調的發(fā)生。此外，在治療過程中，應注意定期檢測陰道的清潔度、菌群多樣性、pH及SIgA水平等，以評估陰道健康狀況。

3.2 益生菌的合理應用

益生菌的種類繁多，具有改善定植部位菌群結構的作用，常見的益生菌制劑以乳桿菌和雙歧桿菌為主，目前國內常見的多菌株嗜酸乳桿菌制劑對感染性腹瀉、便秘、消化不良等胃腸道菌群失調相關疾病具有良好的療效[29-31]。此外，乳桿菌制劑作為一種輔助治療Hp感染的藥物，一方面可以調節(jié)腸道菌群，減少不良反應，另一方面其產生的乳酸可抑制Hp并影響Hp定植[32]。

在陰道疾病治療中，常用的乳桿菌陰道膠囊均經陰道給藥。其有效成分活腸鏈球菌可增加陰道內的乳桿菌，恢復陰道微生態(tài)平衡，抵御炎性反應、抑制機會致病菌生長，對多種陰道炎性疾病的療效顯著[33]。今后有待進一步研究，尋找適合的益生菌菌株或復合制劑，以兼顧Hp根除導致各部位菌群失調的問題。

3.3 其他治療方法

除合理應用抗菌藥物及益生菌的方法以外，中醫(yī)藥、Hp疫苗等Hp感染治療方法的出現(xiàn)也為解決現(xiàn)有根除方案引起的陰道微生態(tài)失衡問題提供了思路。

4 小結

正常情況下，乳桿菌作為陰道菌群的主要組成部分，在保持陰道的酸性環(huán)境、防止外源性微生物入侵、維持陰道微生態(tài)平衡方面具有重要作用。年齡、月經周期等生理活動，以及抗菌藥物、免疫抑制劑等的使用均可影響陰道微生態(tài)平衡[7]。陰道菌群失調不僅能引起多種陰道炎性疾病，甚至可能促進癌變。四聯(lián)療法是目前根除Hp的首選治療方案，目前尚無Hp感染存在性別差異的報道，故Hp根除治療對女性患者陰道健康狀況的影響不容忽視。Hp根除方案中，口服抗菌藥物的長期大量使用會影響正常的陰道菌群構成，導致乳桿菌減少，陰道內pH改變，誘發(fā)細菌性陰道病或假絲酵母菌性陰道炎等。因此，消化科醫(yī)師在臨床工作中應注意對女性患者陰道健康進行監(jiān)測，選擇適合的抗菌藥物，合理應用益生菌制劑，以減少Hp根除的不良影響，提高療效。鑒于目前相關研究較少，今后需進行更多的基礎研究及臨床試驗，以明確針對Hp根除治療相關陰道菌群失調的干預時機及方式，不斷完善治療方案。