宮腔鏡下子宮內膜形態學在子宮內膜癌診斷中的應用研究進展

吳浩，張雪穎，陳訊，許波群，

(1.南京醫科大學第二附屬醫院婦產科，南京 210003； 2.南京醫科大學附屬逸夫醫院婦產科，南京 210000)

子宮內膜癌是婦科常見的惡性腫瘤之一，發病率僅次于宮頸癌[1]。早發現、早治療可有效改善子宮內膜癌患者的預后[2]。陰道超聲、磁共振成像、CT等影像學檢查可作為子宮內膜癌的早期篩查工具，但均無法確診[3]。子宮內膜癌主要依據子宮內膜病理組織學檢查確診，因此子宮內膜病變取材的準確性對于診斷至關重要。診斷性刮宮是臨床最常用的子宮內膜病變取材方法，且操作簡單易行，但因其為盲刮，易出現漏刮，進而影響診斷的準確性。近年來，宮腔鏡檢查逐漸應用于子宮內膜癌的診斷，其獨特的內鏡技術可以直視下探查宮腔，并全面評估子宮內膜形態特征及病變范圍，且不會遺漏局灶病變和特殊部位[4]。臨床醫師可在宮腔鏡探查階段評估患者子宮內膜癌風險并定位有效的活檢區域，提高子宮內膜癌的診斷率[5]。與陰道超聲和診斷性刮宮相比，宮腔鏡檢查診斷局部病變和早期病變的準確率更高[5-6]。與B型超聲相比，宮腔鏡術前評估癌灶大小的準確率更高[7]。宮腔鏡下子宮內膜的形態學特征性改變與子宮內膜癌診斷相關性的研究以及在此基礎上建立的子宮內膜癌預測模型，對臨床醫師準確識別宮腔鏡下子宮內膜癌病灶均至關重要，已成為目前宮腔鏡診斷研究的重點。現就宮腔鏡下子宮內膜形態學在子宮內膜癌診斷中的應用研究進展予以綜述。

1 宮腔鏡下子宮內膜形態學特征

正常月經期子宮內膜宮腔鏡下主要表現為子宮內膜表面光滑、呈白色粉紅色外觀，未見表面血管，腺體開口為淺凹陷，無血管形成；絕經期子宮內膜宮腔鏡下主要表現為子宮內膜表面發白、腺體開口不可見，且由于子宮內膜萎縮，血管幾乎不可見[8-9]。

1.1息肉和乳頭樣結構 子宮內膜息肉是指局部增生的腺體、間質和血管由上皮覆蓋并在子宮表面上方形成的突起，其可能是無柄的(大的扁平基部)，也可能是無梗的(由細長的蒂附著在子宮上)[10-12]。子宮內膜癌的內膜常呈乳頭狀、息肉樣、結節狀或混合型生長，質地較脆，易出現灶性壞死，常合并贅生物、腦樣結構[13-16]。乳頭樣結構被定義為長或短的絨毛形狀，典型的特征是纖毛中有中央血管[17]。子宮內膜息肉血管增多、大量子宮內膜息肉、息肉直徑>1.0 cm、混合型子宮內膜增生(乳頭狀、息肉樣、結節狀)等均提示息肉惡性可能[10,12,15-16,18-21]。Shor等[18]發現，與良性病變患者相比，惡性或癌前病變患者存在多發息肉(≥3)的比例顯著增加，且息肉血管增多在惡性或癌前病變患者中也更常見，而息肉血管增多和多發息肉(≥3)診斷惡性或癌前病變的靈敏度及陽性預測值均較低，但特異度和陰性預測值相對較高。另一項針對息肉大小的研究發現，與癌前病變和惡性息肉顯著相關的自變量包括息肉直徑、絕經狀況和異常子宮出血，考慮較大息肉、絕經和異常子宮出血是癌前病變或惡性子宮內膜息肉的危險因素，因此對于息肉直徑>1.0 cm的絕經前患者和異常子宮出血的患者應行宮腔鏡息肉切除術，對于直徑≤1.0 cm且無癥狀的絕經前患者可定期陰道超聲隨訪[10]。Miyamoto等[17]分析宮腔鏡檢查后行子宮切除術患者的圖像，結果發現，與低級別子宮內膜樣癌患者相比，高級別子宮內膜樣癌患者的息肉樣結構較多、乳頭狀結構較少，這可能是由于宮腔鏡下高級別子宮內膜樣癌傾向于息肉樣，而低級別子宮內膜樣癌傾向于乳頭狀，提示宮腔鏡下乳頭狀和息肉樣結構有助于區分高、低度分化癌，并確定淋巴結清掃的適應證。

綜上，宮腔鏡下子宮內膜的不同形態、大小及血管分布，對于宮腔鏡下診斷子宮內膜病變的良惡性有一定的指導意義，但仍需大樣本數據明確子宮內膜及其表面血管的形態特征與子宮內膜病變性質的相關性。

1.2不典型血管 正常子宮內膜無明顯的血管增生，即使是良性病變中的增生血管也大多形態細小、規則、分布均勻。子宮內膜低危增生在宮腔鏡下表現為子宮內膜增厚，但無明顯或細微的血管網；子宮內膜高危增生則表現為子宮內膜增厚且伴有不規則的表面血管[22]。子宮內膜惡性病變表面的血管管徑、分布、形態則無規律可循[8]。子宮內膜癌常具有不典型血管，且管徑粗細不均、分支迂曲、分布不規則[9,23-25]。

Dueholm等[26]研究發現，不典型血管的管徑呈不規則變化，部分血管狹窄，由大血管分支至非常小的分支血管缺乏層次性；不典型血管分布的特點是多條不規則血管異常密集地分布于一片區域內；不典型血管的形態特征主要包括血管呈異常迂曲的S形、血管呈異常環狀、血管終末處呈小點狀“血管芽”。Miyamoto等[17]認為，異常血管包括血管部分狹窄、中斷、陡峭、彎曲或之字形血管。Tinelli等[22]研究表明，與腫瘤相關的血管特征主要包括彌漫性血管化、病灶表面排列不規則的大小不均微血管、粗大的分支血管。Ianieri等[25]認為，異常血管是指血管扭曲、密集毛細血管、血管擴張及血管收縮等交替出現。謝妍等[9]研究顯示，高危型子宮內膜病變的微血管形態多表現為血管壁薄、粗大、中斷，可有袢狀血管以及海葵狀、靜脈瘤樣、蛙卵狀和絨線狀等異常形狀血管團。綜上可知，不典型血管主要表現為不規律的血管管徑變化、宮腔內血管分布以及血管分支結構。

窄帶成像技術(narrow band imaging，NBI)通過對白光進行光學過濾僅留下兩個對應血紅蛋白峰值光吸收的藍、綠光帶作為光源，與使用白光相比，使用過濾后的光源分析結構表面的血管組織更清晰敏感，可加強對子宮腔黏膜表面血管與微結構的檢測，以提高病變的定性診斷和檢出率[23]。對疑患宮腔疾病的患者分別行宮腔鏡白光檢查和NBI檢查，結果發現，NBI檢查的靈敏度高于常規宮腔鏡白光檢查，特異度相似，提示宮腔鏡NBI檢查可提高不典型子宮內膜增生或腫瘤的檢出率，同時可提高診斷的靈敏度[9,27]。Cicinelli等[13]研究發現，宮腔鏡NBI檢查鑒別診斷子宮內膜正常病理組織與異常病理組織的靈敏度、特異度、陰性預測值、陽性預測值均較高，且其特異度和陰性預測值均顯著高于宮腔鏡白光檢查，提示NBI的假陰性率較低；此外，NBI在檢測慢性子宮內膜炎和低危、高危增生方面的靈敏度均較高，有助于降低宮腔鏡檢查嚴重病變漏診的風險。由此可見，NBI有望成為臨床宮腔鏡檢查子宮內膜異常血管形態的首選方法。

1.3其他形態學改變 除上述形態學異常外，子宮內膜癌患者還會出現子宮內膜顏色改變、腺管開口增多、鈣化灶等病理形態改變。正常子宮內膜顏色在紅色與黃色之間變化，若出現白灰色內膜，考慮表面無血管的壞死區域，提示子宮內膜癌的可能；某些子宮內膜癌患者的子宮內膜可出現高信號的鈣化白點(本質是一個圓形的鈣質集合)，且常出現于壞死和炎癥區域[26]。Hefler等[28]研究發現，絕經后女性的子宮內膜厚度>10 mm提示子宮內膜癌傾向，但仍需進一步評估。此外，在納入異常形態學變化作為判斷子宮內膜癌的指標前，還應排除患者自身炎癥、服用他莫昔芬等一般情況以及患者病史。

2 宮腔鏡下子宮內膜癌預測模型

宮腔鏡下子宮內膜形態學特征可以指導臨床醫師評估患者子宮內膜癌風險并協助定位需要進行活檢的可疑病灶。但由于子宮內膜癌宮腔鏡下形態表現具有異質性，且不同臨床醫師的經驗評估誤差也會影響活檢的準確性，需要制訂一定的客觀標準來規范臨床醫師通過宮腔鏡下子宮內膜形態學對子宮內膜癌進行診斷。

Dueholm等[26]結合宮腔鏡圖像特點及活檢病理，通過多元回歸分析篩選出7個有價值的形態學參數(病變表面不光滑、乳頭突起、表面壞死、牙線狀壞死、白色高信號斑點、不規則血管分支形成和不規則血管分布)，并為每個參數賦予分值1分，共7分，以此建立宮腔鏡下子宮內膜癌預測模型，若患者總分>3分，則預測為子宮內膜癌，結果發現，宮腔鏡下子宮內膜癌預測模型預測子宮內膜癌的準確率高于臨床醫師的主觀評估，其靈敏度為89%，特異度為92%。應用該模型預測子宮內膜癌的準確率顯著升高，且減少了經驗性診斷可能存在的誤差。但不同形態學參數在子宮內膜癌中的重要性并不一致，該模型未將不同形態學參數進行權重區分，這可能導致其預測子宮內膜癌的靈敏度不高。此外，該模型對部分形態學特點的描述簡單、模糊，不利于臨床醫師準確評估，需要增加更具體的參數，以提高預測的準確性。

Ianieri等[25]通過子宮內膜癌患者宮腔鏡圖像篩選出8個形態學參數(非典型血管、廣泛不規則子宮內膜增厚、擴張的腺管開口、破碎的子宮內膜贅生物、多發性子宮內膜息肉、不規則形狀息肉、腦樣和樹枝樣物組織的生長、不規則子宮內膜顏色)，經多元回歸分析并根據各參數不同的權重賦予分值以此建立宮腔鏡形態學預測模型，其中總分<2分為正常子宮內膜，2～7分為良性內膜增生，8～16分為非典型內膜增生，>16分為子宮內膜癌，結果發現，該模型預測非典型增生子宮內膜的靈敏度和特異度分別為63.3%和90.4%，陽性預測值和陰性預測值分別為32.7%和97%；預測子宮內膜癌的靈敏度和特異度分別為95.4%和98.2%，陽性預測值和陰性預測值分別為85.7%和99.5%，由此可見，該模型診斷子宮內膜癌的性能良好，可作為鑒別非典型子宮內膜增生與子宮內膜癌的重要工具。

既往宮腔鏡下子宮內膜癌形態學的研究僅局限于描述形態特征，且不同的研究對宮腔鏡下子宮內膜癌形態學的描述各異，缺乏客觀統一的指標，而宮腔鏡下子宮內膜癌預測模型將形態學參數細化并賦予分值，為臨床醫師診斷子宮內膜癌提供了客觀的參考，提高了通過形態學診斷子宮內膜癌的準確率，對于篩查早期子宮內膜癌、降低子宮內膜癌的漏診率均具有重要意義。但上述兩個預測模型參數僅包含宮腔鏡下子宮內膜的形態學特征，未來仍需增加患者的臨床表現、年齡以及其他高危因素等參數，以提高預測的準確性。

3 宮腔鏡用于子宮內膜癌診斷存在的爭議和不足

3.1宮腔鏡用于子宮內膜癌診斷存在的爭議 目前宮腔鏡檢查在已確診為子宮內膜癌患者中的應用仍存在爭議。有研究顯示，不同的膨宮介質和膨宮壓力均會影響腫瘤細胞向腹腔的播散[29]。一項薈萃分析顯示，與使用5%葡萄糖溶液相比，使用0.9%氯化鈉溶液作為膨宮介質更易增加腹腔沖洗液細胞學陽性風險，但并不會影響患者的整體預后[30]。在多項關于宮腔鏡的使用與腹腔沖洗液細胞學陽性相關性的研究中，膨宮壓力均選擇80～100 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)[31-32]。有薈萃分析顯示，膨宮壓力<80 mmHg與膨宮壓力>80 mmHg患者腹腔沖洗液細胞學陽性率比較差異無統計學意義，但與膨宮壓力<80 mmHg的患者相比，膨宮壓力>80 mmHg患者的細胞學陽性率顯著升高[30]。當膨宮壓力<70 mmHg時，腹腔內的子宮內膜細胞數量顯著減少[33]。雖然有研究顯示宮腔鏡可能導致子宮內膜癌患者腹腔沖洗液細胞學陽性，但該研究也指出針對Ⅰ期、Ⅱ期子宮內膜癌患者的術前宮腔鏡操作并未對患者預后產生不良影響[31-32,34-35]。表明臨床使用宮腔鏡早期診斷子宮內膜癌安全性良好。

3.2宮腔鏡用于子宮內膜癌分期診斷的不足 雖然宮腔鏡在診斷子宮內膜癌方面具有早期、可視化、準確率高等優點，但因無法觀察更深層次組織，故在子宮內膜癌宮頸侵犯及肌層深度侵犯的診斷方面具有一定局限性。研究顯示，宮腔鏡診斷子宮內膜癌肌層浸潤的準確率低于磁共振成像和二維超聲[29]。葉秋霖等[36]研究發現，通過宮腔鏡評估子宮內膜癌宮頸受累的漏診率為76.74%，且準確率和特異度均低于磁共振成像。Xu等[37]比較磁共振成像與宮腔鏡在評估宮頸受累方面的價值，發現磁共振成像診斷的準確率顯著高于宮腔鏡檢查。因此，宮腔鏡下活檢聯合影像學檢查可提高子宮內膜癌診斷的準確率。

4 小 結

子宮內膜形態學特征是宮腔鏡下子宮內膜癌診斷的依據，臨床醫師可通過觀察和評估子宮內膜形態學特征性改變(如子宮內膜異常增生、不典型血管、腺管開口)初步判斷和鑒別子宮內膜病變性質。既往對宮腔鏡下子宮內膜癌表現的研究多集中于子宮內膜形態學特征與子宮內膜癌的相關性，且未形成統一的形態學診斷標準，臨床醫師多憑借經驗診斷，因此診斷結果存在一定異質性。而基于宮腔鏡形態學的子宮內膜癌預測模型可提供形態學診斷的客觀指標，因此提高了臨床醫師診斷的準確率。相信隨著宮腔鏡技術的發展以及子宮內膜癌預測模型的不斷完善，子宮內膜癌的早期診斷率將進一步提高，使更多子宮內膜癌患者獲益。