反式脂肪酸對血脂代謝異常相關(guān)疾病的危害及機制

嚴靖，孫沁梅，馮琴，，c

(上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院a.肝病研究所，b.上海市中醫(yī)臨床重點實驗室，c.肝腎疾病病證教育部重點實驗室，上海201203)

血脂是血清膽固醇、三酰甘油和類脂等的總稱，血脂異常主要以低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL－C)或總膽固醇升高為特點。研究顯示，中國成人血脂異常率高達40.40%［1］。血脂異常是誘發(fā)心血管疾病的危險因素，據(jù)預(yù)測，2010—2030年由于人群血清膽固醇水平升高導(dǎo)致我國心血管病增加約920萬例［2］，包括心腦血管疾病在內(nèi)的慢性疾病嚴重威脅我國居民健康，已經(jīng)成為影響國家經(jīng)濟社會發(fā)展的重大公共衛(wèi)生問題［3］，這與我國國民生活水平明顯提高、飲食習慣發(fā)生改變等密切相關(guān)。《中國成人血脂異常防治指南(2016年修訂版)》［1］中明確提出，血脂異常與飲食和生活方式密切相關(guān)，飲食治療和改善生活方式是治療血脂異常的基礎(chǔ)措施，建議所有血脂異常患者每日攝入反式脂肪酸(trans fatty acid，TFA)的總量不應(yīng)超過規(guī)定上限，高膽固醇血癥者TFA攝入量應(yīng)小于總能量的1%。TFA是含有反式非共軛雙鍵結(jié)構(gòu)不飽和脂肪酸的總稱，具有穩(wěn)定性好、口感好、加工功能性好等特點，被廣泛用于食品加工中，包括糕點、比薩、漢堡、三明治、餅干、面包、油條、奶茶等［4］。食物TFA的攝入不僅是高脂血癥的危險因素，也直接影響冠心病等疾病的發(fā)病率及預(yù)后。現(xiàn)就TFA對血脂代謝的危害及機制予以綜述。

1 TFA的概念及其攝入情況

1.1 TFA的定義、分類及食物來源 TFA是分子中含有一個或多個反式雙鍵的非共軛不飽和脂肪酸。TFA的脂肪酸鏈上至少含有一個碳碳雙鍵，而天然TFA中的雙鍵多為順式，氫原子位于碳鏈的同側(cè)，如果與形成雙鍵的碳原子相連的兩個氫原子位于碳鏈的兩側(cè)則稱為TFA［5］。

飲食中的TFA主要有天然型和工業(yè)型，通過細菌生物氫化作用在反芻動物的腸道中天然合成，并存在于牛羊肉和奶制品中的微量TFA，被稱為天然TFA;通過對植物油進行部分氫化和除臭，并在高溫條件下加熱植物油過程中產(chǎn)生的TFA被稱為工業(yè)TFA(industrial trans fatty acids，iTFA)［6］。天然TFA在乳制品和反芻動物肉中脂肪中的比例最高不超過5%，相反，iTFA在人造黃油和其他硬化油中則占總脂肪的60%［7］。與天然TFA相比，iTFA在食物中能量占比更高，人體攝入量更大，對于健康的影響也更顯著。

氫化植物油屬于iTFA的一種，是TFA最主要的食物來源。因加工工藝不同，在不飽和脂肪酸氫化過程中產(chǎn)生的TFA占比會有所不同，一般TFA占油脂含量的8%～70%，以反式－9－十八碳烯酸(反油酸)為主。氫化植物油熔點和煙點更高，與普通植物油相比，它不僅能夠維持食物美觀外形，還可以減少油煙;且其優(yōu)良的氧化穩(wěn)定性能夠預(yù)防食物變質(zhì)，因此氫化植物油制成品更有利于儲存和運輸。同時，氫化植物油還能夠提升成品的味道與風味，且成本更廉價，如人造黃油、咖啡伴侶、珍珠奶茶、油炸薯條、薯片、西點等含有氫化油或使用氫化油油炸過的食品均含有TFA。

1.2 TFA攝入情況 2012年國家食品安全風險評估專家委員會對我國居民TFA攝入水平進行了評估，按供能比計算，TFA主要來自加工食品，占71%，其中以植物油來源最高，約占50%，如植物人造黃油蛋糕、含植物脂末的奶茶等;且專項檢測顯示，主要以威化餅干、夾心餅干、奶油蛋糕和奶油面包等烘焙食品的TFA含量較高，個別食品TFA含量超過3.0 g/100 g，餅干、糕點和面包三者TFA攝入的貢獻率之和約9%［8］。此外，隨著日常現(xiàn)制奶茶的普遍，奶茶中TFA的攝入情況也不容樂觀。調(diào)查顯示，2019年一線城市奶茶店日均銷量在100杯左右，全國現(xiàn)制茶飲消費總量達到127.8億杯［9］。一項使用氣相色譜法測定奶茶中TFA含量的研究顯示，10款市售奶茶中均含有TFA，其中4款奶茶TFA含量(2.65～3.36)g/100 g［10］，以紅棗味蒙古奶茶和經(jīng)典奶茶為甚。而《中國居民膳食指南(2016)》［11］中明確提出，我國2歲以上兒童和成人膳食來源于食品工業(yè)加工產(chǎn)生的TFA最高限量為膳食總能量的1%，大致相當于2 g，表明我國居民攝入TFA存在超標情況。

2 TFA對血脂代謝的危害

血脂代謝異常指人體內(nèi)脂蛋白，主要包括總膽固醇、LDL－C、三酰甘油升高和(或)高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL－C)降低等的代謝異常，臨床分型主要有高膽固醇血癥、高三酰甘油血癥、混合型高脂血癥和低高密度脂蛋白血癥。與其他任何一類脂肪相比，TFA對血脂的不良影響更明顯。與等熱量的碳水化合物、飽和脂肪酸或順式不飽和脂肪酸相比，TFA會升高LDL－C，降低HDL－C［12］，使總膽固醇與HDL－C比例升高。此外，TFA通過增加血液中甘油三酸酯和α－脂蛋白的水平、減小低密度脂蛋白顆粒的粒徑，對血脂代謝產(chǎn)生有害影響［13］。

TFA對血漿膽固醇濃度和脂蛋白代謝均有影響［14－17］。瓦赫寧根大學的一項隨機交叉試驗中，與棕櫚酸和月桂酸飲食相比，TFA飲食可使總膽固醇和LDL－C水平分別升高5.8%和13.9%，并使血清HDL－C水平顯著降低12%［14］。嚙齒動物模型也證實了TFA升高血漿低密度脂蛋白的作用。與富含多不飽和脂肪酸的等熱量飲食相比，連續(xù)16周反油酸飲食使低密度脂蛋白受體基因敲除小鼠模型血漿總膽固醇、LDL－C和三酰甘油水平分別增加5.5倍、3.2倍和3.8倍，而血漿HDL－C濃度無明顯差異［15］。在相同實驗條件下，對相同動物模型進行的另一項獨立研究也顯示，血漿總膽固醇、LDL－C、三酰甘油水平分別增加2.1倍、1.7倍、4.2倍，而HDL－C水平降低［16］。一項關(guān)于TFA消耗量對低密度脂蛋白顆粒電泳特性影響的研究發(fā)現(xiàn)，隨著飲食中TFA含量的增加，低密度脂蛋白粒徑呈劑量依賴性顯著降低［17］。

血脂異常是導(dǎo)致動脈粥樣硬化的重要因素之一。LDL－C水平升高是冠心病的強預(yù)測因子，導(dǎo)致動脈粥樣硬化性心臟病的患病風險增加［18－19］。此外，食源性TFA會直接影響冠心病等疾病的發(fā)病率及預(yù)后［20］。諸多流行病學研究發(fā)現(xiàn)，iTFA的消耗與冠心病的發(fā)作和進展存在強相關(guān)性［21－23］。另有薈萃分析證實，TFA的攝入與全因死亡率、總冠心病患病率和冠心病死亡率呈正相關(guān)，TFA作為能量來源，其攝入每增加2%，冠心病患病風險增加25%，冠心病死亡率則增加31%［24］。

一項關(guān)于TFA的攝入與冠心病病變關(guān)系的研究中，通過氣相色譜法確定了111例冠心病患者與120名年齡匹配的健康對照組的脂肪酸譜，并用Gensini分數(shù)評估冠狀動脈疾病的嚴重程度，發(fā)現(xiàn)TFA的過量攝入可能會加速動脈粥樣硬化病變的形成、炎癥和脂質(zhì)過氧化應(yīng)激的誘導(dǎo)，進而加重冠心病病變［25］。

3 TFA導(dǎo)致血脂代謝紊亂的作用機制

目前，不同研究對于TFA增加罹患血脂代謝紊亂風險的機制尚未達成統(tǒng)一認識。TFA會影響生理過程的調(diào)節(jié)，如脂質(zhì)代謝、炎癥、氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、自噬和細胞凋亡，其中誘導(dǎo)血脂異常［26］、加重炎癥［26］和促進氧化應(yīng)激［27］的作用最顯著。

3.1 誘導(dǎo)血脂異常 載脂蛋白(apolipoprotein，Apo)是脂蛋白中的蛋白部分，在脂蛋白代謝中具有重要的生理功能。血脂不溶于水，必須與Apo結(jié)合形成脂蛋白才能溶于血液，并被運輸至組織進行代謝。Apo主要有ApoA－Ⅰ、ApoB兩種，ApoA－Ⅰ是HDL－C的主要結(jié)構(gòu)蛋白，其濃度可直接反映HDL－C的水平;ApoB則是LDL－C的主要結(jié)構(gòu)蛋白，其濃度可直接反映LDL－C的水平［28］。在體外實驗中，TFA通過抑制ApoB降解或刺激三酰甘油合成，從而促進ApoB的分泌，與棕櫚酸或油酸預(yù)培養(yǎng)的細胞相比，經(jīng)反油酸預(yù)培養(yǎng)HepG2細胞中的ApoB100分泌率明顯更高，升高2～3倍;TFA還會降低脂質(zhì)/ApoB的比例，減小肝細胞產(chǎn)生的含ApoB100的脂質(zhì)顆粒粒徑［29］。TFA在人體研究中的作用與體外實驗結(jié)果相似，可降低低密度脂蛋白ApoB100分解代謝的速率以及LDL－C顆粒的大小，提高ApoA－Ⅰ分解代謝的速率，從而影響血清脂質(zhì)水平，升高ApoB/ApoA－Ⅰ比值。有研究證明，在檢測心血管疾病風險方面，ApoB/ApoA－Ⅰ比值與LDL－C為互補關(guān)系，ApoB/ApoA－Ⅰ比值越高，動脈粥樣硬化的患病風險越高［30］。

此外，TFA還能夠升高血漿膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白的血漿遷移率。膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白是膽固醇酯從高密度脂蛋白轉(zhuǎn)移到低密度脂蛋白和極低密度脂蛋白膽固醇的關(guān)鍵酶［6］。一項為期9周的研究中，通過測量血清樣本膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白的活性水平發(fā)現(xiàn)，與硬脂酸和亞油酸飲食相比，TFA攝入所導(dǎo)致的膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白活性增加會降低HDL－C水平，并升高LDL－C和極低密度脂蛋白膽固醇水平［31］。

3.2 加重炎癥 TFA可通過激活炎癥促進動脈粥樣硬化［32］。動脈粥樣硬化是一個脂質(zhì)驅(qū)動過程，也是一種炎癥性疾病，其特征是巨噬細胞泡沫細胞在血管壁積聚，觸發(fā)許多炎癥介質(zhì)分泌，并導(dǎo)致其他免疫細胞的聚集。與TFA的順式異構(gòu)體相比，TFA增強了由細胞外ATP誘導(dǎo)的凋亡信號調(diào)節(jié)激酶1的激活，致使細胞凋亡顯著，并可增強巨噬細胞樣細胞系RAW264.7中凋亡信號調(diào)節(jié)激酶1－p38途徑的活化［33］。TFA通過靶向定位凋亡信號調(diào)節(jié)激酶1促進細胞外ATP誘導(dǎo)的細胞凋亡，這是一種TFA促使炎癥信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和細胞死亡的新途徑，可進一步誘導(dǎo)動脈粥樣硬化。

一項針對健康男性的隨機對照試驗中，與每日飲食不含TFA組相比，持續(xù)5周每日攝入占總能量8%的iTFA組血漿C反應(yīng)蛋白水平增加3.4倍［34］。對分別以大豆油、人造黃油和黃油作為每日脂肪來源的中度高膽固醇血癥患者的研究顯示，各組持續(xù)其飲食32 d，與大豆油組相比，人造黃油組患者外周血單核細胞中腫瘤壞死因子－α、白細胞介素－1β和白細胞介素－6水平顯著升高［35］。

在易患動脈粥樣硬化的低密度脂蛋白受體敲除小鼠動物模型中，與富含多不飽和脂肪酸飲食相比，連續(xù)16周反油酸(從部分氫化大豆油中提取)飲食顯著增加了炎癥細胞因子白細胞介素－6的釋放量，約增加1.5倍;腹主動脈中CC趨化因子配體2、腫瘤壞死因子－α和白細胞介素－6表達升高2倍以上，且TFA飲食小鼠主動脈內(nèi)膜巨噬細胞活化明顯增加［15－16］。

3.3 促進氧化應(yīng)激 正常情況下，氧自由基反應(yīng)和脂質(zhì)過氧化反應(yīng)處于平衡狀態(tài)，一旦這種平衡失調(diào)就會引起一系列氧自由基連鎖反應(yīng)，致使大面積細胞損傷，出現(xiàn)脂質(zhì)過氧化。由于TFA衍生的磷脂的膜膽固醇親和力較順式類似物更高，攝入的TFA通過介導(dǎo)活性氧類改變細胞膜的結(jié)構(gòu)、組織和組成，進而對細胞產(chǎn)生有害作用［36－37］。

對穩(wěn)定型心絞痛、心肌梗死以及健康對照受試者的血漿進行全面的代謝組學分析發(fā)現(xiàn)，與健康對照組和穩(wěn)定型心絞痛組相比，心肌梗死組血漿中與脂質(zhì)過氧化途徑相關(guān)的脂質(zhì)(氧化磷脂、異前列腺素和前列腺素的異構(gòu)體等)均顯著升高，證明了氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化是冠心病的強預(yù)測因子［38］。在低密度脂蛋白受體敲除小鼠模型中，與5%油酸飲食相比，持續(xù)8周5%反油酸飲食會增加超氧化物的生成、加重動脈粥樣硬化病變，并增加主動脈血管壁還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶的表達;同時體外實驗證實，反油酸上調(diào)了平滑肌細胞中還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶和炎癥細胞因子的表達［39］。

4 小 結(jié)

iTFA是血脂異常的危險因素，危害人體健康。隨著氫化植物油技術(shù)在食品工業(yè)中的普及，iTFA成為人類攝入TFA的主要食物來源。TFA主要通過誘導(dǎo)血脂異常、加重炎癥和促進氧化應(yīng)激影響血脂代謝紊亂相關(guān)疾病的發(fā)生及預(yù)后。丹麥是第一個立法限制食品TFA含量的國家，此舉降低了該國冠心病的死亡率［40］，隨后多個歐洲國家/地區(qū)采用了類似措施［41］。在iTFA攝入量較低的國家(如澳大利亞)，消除iTFA可以經(jīng)濟有效地改善健康，Markov隊列模型評估顯示，禁止iTFA可以降低缺血性心臟病的發(fā)病率和死亡率，且可能是降低社會經(jīng)濟和城鄉(xiāng)雙重不平等對健康影響的極具成本效益的策略［42］。2019年世界衛(wèi)生組織的指導(dǎo)意見提出，5年內(nèi)在全球食品供應(yīng)中停用工業(yè)生產(chǎn)的TFA［43］。限制食品TFA已經(jīng)得到全球普遍認可，減少攝入含TFA的食物可能成為防治血脂異常相關(guān)疾病的有效手段，對改善人們健康水平、提升公眾健康意識具有重要作用。