原發(fā)性骨髓增生異常綜合征合并CD5陽性彌漫大B細胞淋巴瘤一例

朱夢萍 張雋瑜 李琳潔 趙敏蕾*

骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome，MDS）是一組起源于造血干細胞，以髓系細胞發(fā)育異常、無效造血、難治性血細胞減少、高風險向急性髓系白血病轉化為特點的異質性髓系克隆性疾病［1］。彌漫大B 細胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）起源于淋巴結和淋巴組織，是最常見的非霍奇金淋巴瘤，占比30%～40%［2］，在臨床表現、預后等方面具有較大異質性。CD5 陽性（CD5+）DLBCL 是一種特殊類型的DLBCL，其診斷主要通過流式細胞術和免疫組化檢測淋巴瘤細胞CD5 分子的表達，僅占DLBCL 的5%～10%［3］。國外有研究表明，CD5+DLBCL 好發(fā)于女性，侵襲性強，臨床分期晚，易結外侵犯和中樞復發(fā)，預后差［4］。本文報道1 例原發(fā)性MDS 合并CD5+彌漫大B 細胞淋巴瘤。

1 臨床資料

患者，女，66 歲。既往體健，因“乏力、發(fā)熱1 個月”于2019 年9 月5 日入院。查體：體溫38.6 ℃，呼吸20 次/分，脈搏101 次/分，血壓108/57 mmHg，全身淺表淋巴結未觸及腫大，肝脾肋下未及，NS（-）。ECOG 評分：2 分。實驗室檢查：白細胞2.5×109/L，中性粒絕對值2.0×109/L，紅細胞1.78×1012/L，血紅蛋白62 g/L，血小板10×109/L，乳酸脫氫酶1094 U/L，鐵蛋白446 ng/mL，C 反應蛋白25 mg/L，肝腎功能、血脂、血糖、凝血功能、維生素B12、葉酸等指標均正常。抗核抗體陰性。骨髓細胞形態(tài)學：粒系增生減低，原始細胞占1%。紅系增生活躍，幼紅細胞可見巨幼樣變、雙核、三核、多核等病態(tài)改變，該類病態(tài)占紅系比例＞10%。全片共見巨核細胞200 個，分類25 個，其中幼稚巨核細胞4個，顆粒巨核細胞21 個，可見單圓巨核細胞、小巨核。免疫分型檢查提示：骨髓中未見明顯異常造血細胞群體。外周血片未見原始細胞。骨髓染色體分析結果顯示：46，XX，del（20）（q11.2）［4］/46，XX［16］。骨髓標本熒光原位雜交（FISH）檢測提示存在20q-。二代測序（NGS）未檢出TET2、RUNX1、ASXL1、DNMT3A、EZH2、SF3B1、TP53 等基因突變及融合基因。診斷：骨髓增生異常綜合征伴多系發(fā)育異常，IPSS-R 評分為3.5 分。予以重組人促紅細胞生成素注射液、重組人血小板生成素注射液促造血治療4 周，血象未見明顯回升且仍反復發(fā)熱。1 個月后，患者回院復診時發(fā)現軀干多發(fā)大小不等皮下結節(jié)。2019 年10 月20 日胸壁腫塊穿刺活檢病理提示：惡性大淋巴細胞浸潤脂肪呈彌漫性生長，細胞核大深染，胞漿少，可見明顯核仁。免疫組化：CD20+、PAX-5+、CD5+、Bcl-2+、Bcl-6+（20%）、c-myc+（20%）、Ki-67+（85%）、P53 局灶+、MUM-1+、CD10-、CD3-、SOX-11-、cyclinD1-、CD21-、CD43-、IgD-、ALK-、CD30-、TdT-。原位雜交：EBER-。結合免疫組化，符合CD5+彌漫大B 細胞淋巴瘤（非GCB 型）。腫塊穿刺活檢標本熒光原位雜交（FISH）提示，不存在20q-、c-myc、Bcl-2、Bcl-6。外周血FISH 檢測提示，不存在20q-。全身PET-CT 示：雙側頸部、頜下、鎖骨上區(qū)、腋下、兩側髂血管旁及雙側腹股溝見多發(fā)腫大淋巴結，最大者位于右側鎖骨下區(qū)，短徑約2.2 cm，SUV 最大值14.7。雙側眼瞼周圍、雙上臂、頸肩部、胸腹壁、腰背部皮下多發(fā)結節(jié)，雙側下鼻甲肥大，FDG 代謝異常增高，鼻咽左側壁、右扁桃體及脾臟局部FDG 代謝增高，考慮淋巴瘤或浸潤。左肺上葉結節(jié)，FDG 代謝增高，考慮淋巴瘤浸潤。診斷：CD5+彌漫大B 細胞淋巴瘤（非GCB 型），Ann-Arbor 分期ⅣB 期，IPI 評分5 分，CNS-IPI 評分5 分。明確診斷后，予以減劑量R-CHOP 方案化療，利妥昔單抗600 mg d0，鹽酸多柔比星脂質體注射液20 mg d1，環(huán)磷酰胺1 g d1，長春地辛4 mg d1，強的松片90 mg d1-5，期間給予刺激因子促造血、輸血支持。經過2 個療程化療，患者全身可觸及腫塊明顯縮小，體溫正常，血小板回升至30×109/L，血紅蛋白回升至80 g/L。繼續(xù)給予R-CHOP 方案化療6 個療程，期間予腰穿鞘內化療3 次。8 個療程化療后，患者淋巴瘤獲得完全緩解，復查骨髓示原始細胞占1.5%。此后定期復查血常規(guī)，血小板波動在50～60×109/L，血紅蛋白波動在80～90 g/L。4 個月后，患者出現劇烈頭痛、行走不穩(wěn)，完善頭顱MRI、腰穿、骨穿等相關檢查，考慮淋巴瘤中樞復發(fā)，予腰穿鞘內化療、甲氨蝶呤全身化療無效，最終繼發(fā)腦疝，經積極搶救無效死亡。

2 討論

MDS 常繼發(fā)于惡性淋巴瘤放療或化療后，但MDS 與淋巴瘤先后在短期內確診，且無細胞毒藥物使用史及放療史，發(fā)生機制迄今尚未明確，近年來國內外也鮮有報道。PUB-MED檢索1996 年至今國外報道的原發(fā)性MDS 合并DLBCL 僅有4例，年齡57～79 歲，男女比例1 ∶1，根據骨髓增生異常綜合征FAB 分型，其中RA 1 例，RAEB 2 例，RAEB-t 1 例，3例未提供淋巴瘤細胞免疫組化結果，1 例未行淋巴瘤細胞CD5分子表達檢測，故4 例患者淋巴瘤細胞是否有CD5 分子表達不詳。1 例為MDS 先于淋巴瘤發(fā)生，3 例同時發(fā)生。1 例在接受治療后快速進展為急性髓系白血病，1 例在接受化療后3 周因疾病進展而死亡，其余2 例接受6 個療程R-CHOP 方案化療后淋巴瘤獲得緩解，隨訪11 個月，淋巴瘤及MDS 病情尚穩(wěn)定［5-7］。1996 年，FLORENSA 等［8］在1198 例未經治療的MDS 患者中發(fā)現僅有14 例患者同時患有B 細胞惡性腫瘤，并存率為1%。而MDS 和淋巴瘤均好發(fā)于老年人，這提示兩者并存可能是一種巧合，還有部分學者認為這兩種疾病可能有著共同的起源［9］。MDS 是一組克隆性疾病，起源于多能造血干細胞，其可能分化為髓系和淋系。多項研究表明，在7%～22%的MDS 患者中存在淋巴細胞克隆的證據，并且在MDS 患者的骨髓淋巴細胞中發(fā)現了包括7 單體和8 三體在內的細胞遺傳學異常［10-11］。另一個機制是可能與VEGF、IL-6等某些細胞因子的濃度有關。成血管細胞和造血干細胞共同的抗原是酪氨酸激酶受體家族（Flk-1，Fh-1，Tie-1），而VEGF 是Flk-1 和Fit-1 的配體，因此造血干細胞的分化可能受其影響［12］。

本文報道的病例確診MDS1 個月后又確診為CD5 陽性DLBCL，且期間未接受細胞毒藥物或放射治療。該患者的骨髓細胞進行細胞遺傳學分析發(fā)現，存在20 號染色體長臂缺失（20q-）的異常克隆，而20q-是MDS 中常見的非隨機核型改變，其發(fā)生率約為5%，僅次于-5/5q-、-7/7q-和+8［13］。20q-異常克隆在淋巴瘤中極少見，國內外僅有個案報道。2008年，朱堅軼等［12］報道了1 例原發(fā)性MDS 合并T 細胞非霍奇金淋巴瘤，并且在患者骨髓和淋巴瘤病灶上發(fā)現相同的分子生物學異常即20q-，揭示兩者可能是同源的。而本例患者淋巴瘤標本經FISH 檢測不存在20q-，推測該患者的MDS 和淋巴瘤可能有不同的起源。本例患者淋巴瘤發(fā)病時即全身廣泛累及，血小板極低，給予減低劑量R-CHOP 方案化療，淋巴瘤病情好轉后血三系有所回升，提示淋巴瘤和MDS 可能存在某種關聯，其機制有待進一步研究。但淋巴瘤緩解時間短暫，僅4 個月即出現中樞復發(fā)，積極治療無效后死亡，提示兩者并存預后差。

MDS 和惡性淋巴瘤并存的治療是復雜的，需根據患者發(fā)病時的年齡、體力活動狀態(tài)、合并癥、MDS 和淋巴瘤的類型及嚴重程度等因素進行綜合分析，采取全身化療、放療、造血干細胞移植、支持治療等綜合治療手段。兩者并存的預后較差，國外文獻報道中位生存期僅為8 個月［7］，可能是因為MDS 引起的血三系低下，導致患者難以接受標準劑量的化療，而淋巴瘤的預后與化療強度相關［14］，還有嚴重的免疫缺陷導致化療后易出現嚴重感染等并發(fā)癥，而且淋巴瘤化療后骨髓造血功能的恢復會受MDS 的影響，導致化療不能按時進行。總之，MDS 與惡性淋巴瘤并存的預后差，兩者并存的發(fā)病機制及更為有效的治療方法有待進一步研究探討。