阿加曲班在腦出血治療中的研究進展

廖曉琳

（四川護理職業學院 藥學與檢驗系，四川 成都 610100）

0 引言

腦卒中可分為出血性腦卒中和缺血性腦卒中，是一種以腦部缺血及出血性損傷癥狀為主要臨床表現的疾病，出血性腦卒中又包括腦出血（ICH）和蛛網膜下腔出血（SAH）[1]。出血性腦卒中具有發病率、病死率和致殘率高的特點，又被稱為腦出血，約50%的患者會在發病后一個月內死亡，臨床手術清除血腫解除壓迫后，受損的神經功能卻無法完全恢復，存活患者中遺留明顯殘疾者約占40%[2]。

腦出血所導致的腦部損傷可以分為原發性損傷（Primary injury）和繼發性損傷（Secondary injury）。原發性損傷通常發生于腦出血后最初幾個小時內，主要是形成的血腫對鄰近組織造成的機械性損傷[3,4]。然而，繼發性損傷才是導致腦出血患者病情加重，預后不良的重要因素。研究表明，腦出血后周圍腦組織發生繼發性缺血，繼而腦內血腫引起凝血酶釋放、血紅蛋白的毒性作用以及炎性反應等都參與了神經細胞的損傷過程。凝血酶是一種絲氨酸蛋白酶，腦出血后凝血酶可激活細胞毒性、興奮毒性、和炎性通路，從而導致水腫的發生和血腦屏障（BBB）的破壞[5-7]。

阿加曲班(argatroban)是一種單價小分子直接凝血酶抑制劑，為白色結晶或結晶性粉末，化學名稱為(2R，4R)-4-甲基-1-{N2-[(R，S)-3-甲基-1，2，3，4-四氫化-8-喹啉磺?；鵠-2-精氨?；鶀-2-哌啶羧酸水合物。阿加曲班可選擇性地與凝血酶中包括絲氨酸-組氨酸-精氨酸結構的催化活性位點進行可逆性結合，從而發揮競爭性的抑制作用[8]。因此，阿加曲班往往用于急性心肌梗死以及下肢動脈血栓栓塞性疾病的溶栓治療[9]。除此以外，阿加曲班還對能改善急性缺血性腦卒中患者的預后及生活質量[10]?，F研究發現，阿加曲班對腦出血后由凝血酶誘導產生的繼發性損傷也有治療作用[11]。本文就腦出血后凝血酶誘導的繼發性腦損傷作用機制以及阿加曲班對其的治療作用進行綜述。

1 腦出血后凝血酶作用機制

腦出血發生后，血腫組織團塊會產生大部分凝血酶，另外一部分凝血酶來自血液及受損傷的腦組織本身。凝血酶對中樞神經系統的作用具有兩面性，一方面，凝血酶在腦出血后立即產生，可起到止血的作用，提高神經細胞耐受能力，免受外界損傷；另一方面凝血酶又加重腦細胞水腫，導致細胞凋亡[12]。實驗發現，直接對腦組織進行大劑量（5U）凝血酶注入，可導致炎性細胞浸潤，腦水腫以及神經元死亡的現象[13,14]。腦出血發生后，凝血酶直接導致了早期腦水腫的發生，而腦水腫又在一定程度上使血腦屏障開放[15]。通過體外實驗發現高濃度凝血酶會直接殺死神經元和星形膠質細胞[13]?；旌吓囵B的大鼠神經元/星形膠質細胞暴露于不同劑量的凝血酶（1，2，5，10，20，50，或100 U/mL）24 小時，乳酸脫氫酶濃度作為細胞活力指標，評估凝血酶對腦細胞的直接毒性作用。該實驗發現，低劑量的凝血酶（1 和2U/mL）不會誘導細胞死亡。然而，當凝血酶劑量為5U/mL 時，會導致劑量依賴性的乳酸脫氫酶釋放，從而導致神經元和星形膠質細胞的死亡。

凝血酶對腦出血也有積極的影響?；颊吣X出血后第一天，凝血酶能有效阻止最初的出血并防止血腫擴大。此外，許多研究表明，雖然高濃度的凝血酶會對大腦產生有害的影響，但是低濃度的凝血酶起到誘導保護作用。對腦出血模型和局灶性腦缺血進行低濃度凝血酶預處理可以降低腦損傷，其確切機制還不明確，但凝血酶受體的激活，大腦中鐵處理蛋白和熱休克蛋白的上調可能與誘導耐受性有關[13,16]。

2 阿加曲班對凝血酶誘導繼發性腦損傷的治療作用

Kitaoka 等[17]應用凝血酶抑制劑阿加曲班(argatroban)在血腫內進行干預，發現阿加曲班能夠減輕腦出血后血腫周圍組織水腫。他們研究發現，腦出血后3 小時對受試動物進行阿加曲班顱內注射給藥，48 小時測得水腫顯著減少。腦出血后6小時，對受試動物進行大劑量阿加曲班的全身給藥（0.9 mg/h），水腫也明顯減少。當受試動物發生腦出血后24 小時給藥，或對受試動物進行低劑量阿加曲班（0.3 mg/h）給藥，則不會產生相應保護效果。另外，對于膠原酶誘導的腦出血動物模型，出血后3小時進行顱內注射給藥或6 小時進行全身系統性給藥，都不會增加顱內血腫體積。我國的科研工作者也對此進行了大量的研究。崔桂云[18]等人將大鼠自體血注入其腦中，建立大鼠腦出血模型，腦出血后3小時進行顱內原位注射阿加曲班(0.5μg/mL)。分別用Western blot 和免疫組化方法檢測血腫周圍組織MMP-2 的表達，伊文思藍(EB)測血腦屏障(BBB)通透性，干濕重法測定腦組織含水量，并與假手術組相比，發現凝血酶能通過促進MMP-2 的表達，誘導腦出血后腦水腫的形成，阿加曲班能明顯減輕大鼠腦出血后血腦屏障損傷和血腫周圍腦組織的水腫。腦出血后，凝血酶對大腦的損傷作用是由一個蛋白酶激活受體家族介導。該家族由四個成員組成，PAR-1、PAR-3 和PAR-4 為凝血酶受體，PAR-2 為胰蛋白酶/胰蛋白酶受體[13]。其中，PAR-1 在凝血酶的活化中起主要作用[4]。腦缺血[19]，脊髓損傷[20]或腦出血[21]后，PAR-1 激活并損傷神經元。周中和[22]等人研究發現，對腦出血動物模型進行阿加曲班腹腔給藥后，能消除腦水腫，并降低腦出血后PAR-1在血腫周圍腦組織中的表達。閆穎莉[23]等人研究發現，建立腦出血大鼠模型后，通過給予一定劑量阿加曲班，可顯著抑制腦組織炎癥及細胞凋亡，從而保護腦出血模型大鼠腦損傷。這一作用是通過降低TNF-α、IL-1β、MMP-2、MMP-9 炎癥因子含量，抑制Caspase-3 活性，下調Bax 表達，上調Bcl-2 表達來實現的，可能與NF-κB 信號通路有關。

3 結語

阿加曲班可選擇性地與凝血酶的催化活性位點進行可逆性結合，是一種直接凝血酶抑制劑，不僅對下肢動脈血栓栓塞性疾病和急性心肌梗死以及急性缺血性腦卒中有治療作用，還能降低由腦出血引起的繼發性損傷。現已有大量的動物實驗證明，阿加曲班具有減少腦出血后的腦水腫的作用，并能明顯抑制腦組織炎性反應?，F在需要進一步的臨床數據證明阿加曲班對腦出血的治療作用，相信不久的將來，阿加曲班會廣泛應用于腦出血疾病的治療，為患者帶來福音。