老年性聾病的病因及發病機制最新進展

許雯雯，郭 睿

老年性聾（age-related hearing loss，ARHL）是指隨年齡增大而出現的聽力損失，以高頻聽力下降、言語理解能力下降（尤其在噪聲環境中）為標志，可伴有耳鳴、耳悶等癥狀，病理生理學表現為螺旋神經節細胞變性。第二次全國殘疾人抽樣調查結果（2006年）表明，中國的聽力和言語殘疾總數為2 780萬，占中國殘疾人總數的34%，其中老年性聾患者占聽力障礙總人數34.1%[1]。隨著老齡化趨勢的加重，明確老年性聾的病因及發病機制有利于臨床治療和預防。

老年性聾作為感覺障礙的主要原因，限制了老人與家庭及社會溝通的能力，導致老人社會獨立、焦慮、抑郁和認知能力下降[2]。隨著年齡的增長，老人耳蝸衰退速度、中樞神經系統和內耳的退化程度有所不同，受影響的耳蝸結構主要包括血管紋及其脈管系統，螺旋韌帶纖維細胞，感覺毛細胞和聽覺神經元。美國耳鼻咽喉學會老年委員會提到老年性聾的病因可以被認為隨著年齡的增長，所有導致聽敏度下降的條件的總和，主要分為內在因素與外在因素。

1 外在因素

1.1 環境 噪聲對聽覺器官的影響主要表現在聽力靈敏度降低，毛細胞死亡后無法再生，而且噪聲在停止后很長時間內仍會對耳蝸結構和功能造成持續性效應[3]，最初影響螺旋韌帶的纖維母細胞，隨著噪聲強度的加大以及時間的持續，直接導致外毛細胞退化，進而導致神經退化和炎癥[5]，其病程是進展性的，嚴重時可造成耳聾。對于噪聲暴露后聽力損失發病機制還有很多發現，如：噪聲暴露會引起傳入神經末梢的急性丟失和耳蝸神經的延遲變性[4]；谷氨酸蓄積可能導致谷氨酰胺循環紊亂[6]擾亂內毛細胞正常發育、減弱耳蝸神經神經元的活力；毛細胞內Ca2+濃度升高，內毛細胞靈敏度下降，聽神經復合電位值升高[7]。趙南等[8]還發現高溫能引起外周血管擴張，皮膚血流量增加，使耳蝸血流減少。有學者通過分析長時間陽光照射下居民面部皺紋和色素沉著的情況，得出陽光照射可能是聽力障礙的危險因素[9]，皮膚中黑色素的增加可隨后保護耳蝸免受年齡相關的細胞衰退保護聽力[10]。

1.2 耳毒性藥物 老年人經常服用多種藥物治療慢性疾病，其中有些本身具有耳毒性，有些藥物通過劑量的增加和療程的延長導致了耳毒性，常見的有氨基糖苷類抗生素、抗癌類、水楊酸類解熱鎮痛藥等。伍越等[11]研究氨基糖苷類抗生素作用與毛細胞親和力高，蓄積在耳蝸后導致蛋白質合成受阻，影響線粒體功能、細胞內外離子平衡，導致能量危機，造成毛細胞永久性損傷從而引起不可逆的聽力損傷。慶大霉素和鏈霉素主要產生前庭毒性，新霉素和卡那霉素主要導致耳蝸損傷，而妥布霉素能夠以相同的效力同時對二者造成影響。於得紅等[12]研究發現順鉑類抗癌藥導致的耳毒性多為劑量依賴性聽力損傷，尤其是影響兒童早期語言發育和社會認知，其發病機制可能是通過活性氧（ROS）蓄積引發細胞毒性，促凋亡因子caspase-3激活細胞凋亡，炎癥因子如TNF-α的釋放共同作用[13]。仲浩源[14]發現水楊酸通過擴張外毛細胞，影響K+平衡，導致去極化增強，自發放電增多而出現耳鳴；除此之外，陶春[15]還發現抗瘧藥如氯喹可濃集于富含黑色素的血管紋并致內淋巴成分異常。

1.3 不良的生活習慣 常說“吸煙有害身體健康”，對于吸煙的人聽覺方面來說，有研究表明吸煙的人聽力損失的風險是不吸煙者的1.69倍，在家中吸二手煙的人比基本不接觸吸煙的人更容易喪失聽力[16]，考慮其原因可能是煙草中含有尼古丁，尼古丁作為耳毒性物質，直接誘導耳蝸產生碳氧血紅蛋白，使血管痙攣缺血，血液黏稠度增高，血管動脈硬化，損失內耳毛細胞[17]。對于飲酒，有學者研究發現年飲酒量達32L及以上聽力損失發生的相對危險度是不飲酒的2.632倍[18]，具體的原因可能與酒精可損傷內耳血管、耳蝸前庭器官和聽神經等有關。隨著生活水平的提高，高膽固醇和高熱量攝入也是導致聽力損害的因素之一，而日常飲食攝入谷物和單不飽和脂肪酸較多的人則被證明聽力損失風險降低。雖然人們對飲食重視度增加，但是壓力大、運動少等原因導致的代謝紊亂最終仍使“高血壓、糖尿病、高血脂”的發病率不斷上升。有學者認為高血壓、高血脂、糖尿病均可引起內耳迷路淋巴液滲透壓電梯式反復升降，造成耳蝸結構和功能反復損害[19]。郭潔等[20]發現高血壓主要通過影響血液流變學特性，改變血液黏滯性，或導致內耳細胞缺血缺氧，促使聽覺受損。Lippincott和Rarey[21]發現老年性聾患者耳蝸外側壁Na+-K+-ATP酶的含量較正常高，推測高血壓可使內淋巴中Na+和K+濃度發生改變，進而影響內耳微循環。高脂血癥對聽力影響的可能機制：血脂易于在動脈壁上沉積導致血管通透性降低；血管壁缺氧導致內耳細胞損傷及血管紋萎縮；血液黏滯度增高導致血小板聚集性增強發生血栓[22]。糖尿病導致的微血管病變和神經病變，也是導致糖尿病患者聽力下降的原因。

2 內部因素

Duan等[23]研究年齡相關性聽力損失的遺傳度，發現中高頻最高，分別為34.77%和43.26%。有聽力損失的老年人的兄弟姐妹患聽力損失的風險是沒有聽力損失的4倍，隨著研究的深入，從分子、基因等內部因素方面探討以利于更好的理解老年性聾。

2.1 線粒體 耳蝸是高氧代謝組織，強烈依賴氧化磷酸化的產能過程，對線粒體功能的變化比較敏感。在所有遺傳背景中，線粒體DNA（mtDNA）突變可能是導致衰老和年齡相關性聽力損失的最重要因素之一。線粒體12S rRNA是目前中國人耳聾相關突變的研究熱點，有學者通過對662名老年受試者基因篩查發現A827G突變增加年齡相關的聽力損失的遺傳易感性[24]。老年人缺失4977 bp mtDNA會導致線粒體氧化磷酸化減少，減弱依靠能量的ATP酶活性，不能為毛細胞提供能量，導致細胞死亡或壞死，同時抑制和耳蝸內神經遞質的釋放，聲音傳導效率降低，甚至導致聲學神經系統的功能降低，引發老年人認知功能下降[25]。線粒體自噬和產生是兩條調節線粒體含量和代謝，維持細胞穩態的兩條途徑，這2條途徑失平衡會導致耳蝸毛細胞丟失[26]。

2.2 基因與分子 Fetoni等[27]利用小鼠研究發現其臨床表現與細胞凋亡和氧化應激有關，證明了連接蛋白26(Cx26)表達不足或缺失導致其編碼基因GJB2突變，例如35delG突變體的截短使Cx26的功能完全喪失，加速了老年性聾的發生，PRKCE和TGFB1基因對于聽力保持很重要。Wolber[28]進行聽覺功能全基因組表觀遺傳學研究發現年齡相關聽力損失的遺傳度可達到57%～70%，基因TCF25、FGFR1、POLE啟動子區域的DNA甲基化水平差異解釋了聽力能力相關基因的差異化表達，隨著年齡增長聽力下降的問題。Miyasaka[29]發現在胚胎晚期和出生早期，耳蝸和前庭毛細胞功能無效時，相關的鈣依賴黏附蛋白（Cdh23）突變影響耳蝸和前庭毛細胞的極性，相反，Cdh23ahl等位基因突變，則會增加年齡相關聽力損失的易感性。Omata等[30]在小鼠聽覺毛細胞中發現了表達淀粉樣蛋白β(Aβ)，Aβ衍生物的表達損害高頻聽力，人類耳蝸毛細胞微管相關蛋白tau(MAPT)的表達加劇了Aβ衍生物導致的聽力障礙，Aβ和tau蛋白協同損害毛細胞。內毛細胞和外毛細胞都位于基底膜上，其對聲音的感知源于它們在基底膜上的定位，基底毛細胞的丟失或功能受損是高頻聽力下降的病理機制。毛細胞脆弱性的增加形成了ARHL發生的基礎。

2.3 氧化與衰老 氧化應激是機體氧化與抗氧化失調的結果，氧的減少、自由基的增加會導致年齡相關聽力損失風險增加[31]。有學者發現氧化應激和抗氧化酶的改變會導致慢性炎癥，造成毛細胞DNA損傷，加速細胞凋亡，從而引起耳蝸功能下降[32]。徐飛和叢品[33]通過老齡豚鼠的聽性腦干誘發電位(ABR)測量結果，發現耳蝸的血流減少、血液瘀滯、微血栓形成、血管紋萎縮，氧氣與營養物質的運送減少，對廢物的排出也減少。這些改變造成長時間的缺氧，低灌注或缺血再灌注，導致抗氧化酶的過度消耗，大量的氧自由基積聚，直接導致從聽覺器官到聽覺中樞細胞的膜結構和功能的廣泛損害。Zeng等[34]認為氧化應激的積累可能是超氧化物歧化酶（SOD2）活性降低和ROS清除能力下降的結果，線粒體NAD+依賴性脫乙酰酶Sirt3表達的降低可能與SOD2乙酰化的增加有關。還有學者發現γ-谷氨酰轉移酶1基因編碼相關的抗氧化酶缺乏也會導致內耳氧化應激受損[35]，從而產生年齡相關性聽力損失及內毛細胞進行性丟失，人類氧化應激基因如谷胱甘肽-S轉移酶和N-乙酰半胱氨酸突變也會增加ARHL的易感性。年齡的增長除了聽覺器官的老化以外，還是耳蝸支持組織形態改變的結果，有學者對比老年人與青少年耳蝸結構發現老年人血管紋和螺旋韌帶的體積明顯減小[36]。

2.4 微循環 微環境穩態依賴以下3個機制：①K+：聲傳輸到內耳會在耳蝸導管的內淋巴內產生一個流體波，內淋巴相對于周圍外淋巴液的富鉀成分構成了內淋巴電位(EP)，這個電位允許鉀離子流入毛細胞電受體振動基底膜，轉而刺激毛細胞，血管紋萎縮會導致Na+-k+-ATP的消耗和內淋巴電位的異常，淋巴內外離子濃度失平衡，進而導致耳蝸形態學的進行性年齡相關性聽力損失[37]。②Ca2+：聲波振動所致的機械能轉換為生物電信號需要正常的鈣離子濃度作為必要條件，已有研究證實骨礦含量減少伴血清鈣降低的老年人純音聽閾提高、腦干誘發電位的潛伏期及波間期延長；單純骨礦含量減少而血清鈣正常的老年人與健康老年人比較無顯著性差異，表明血清鈣降低將加重AHL[38]。③谷氨酸-谷氨酰胺循環：循環失衡谷氨酸堆積，氨基酸受體處于持續興奮狀態，可引起神經元的損傷和死亡；聽覺系統遞質平衡紊亂導致聽覺系統對內源性噪音的抑制作用減弱，使言語辨別率和聽力降低[39]。耳蝸外側壁隨著年齡的增加，可出現大范圍以W型纖維細胞為主的變性，因此推測老年性聾的發生可能是繼發于纖維細胞的變性，最終出現毛細胞和螺旋神經節細胞的減少[40]。

2.5 其他 Liu等[39]對54名百歲老人調查發現女性聽力損失率高于男性，可能與老年女性卵巢功能低下和鈣代謝異常有關。除此之外，有研究用C57BL/6J小鼠證明了隨著鼠齡的增長，高頻區突觸數量減少，提示突觸數量的減少可能是導致老年性聾的一個因素。有學者提出炎性衰老的學說，當老化過程累及聽覺系統，出現聽力減退、言語分辨率失真時即表現為老年性聾。

綜上所述，隨著人口老齡化的進展，老年人耳聾的發病率的升高，全社會對老年性聾的關注程度越來越高，雖然目前沒有治愈老年性聾的藥物，也沒有確切的病因，但是我們從多個方面系統的解釋老年性聾的發生發展過程，有助于深入理解老年性聾，以達到從被動防護到主動防治這一質的飛躍。