代謝相關脂肪性肝病的診治研究進展

陳紅莉，馮潔，段楊麗

（桂林市人民醫院 消化內科，廣西 桂林 541002）

0 引言

近年來，隨著肥胖和代謝綜合征的患患者數日益增多，代謝相關脂肪性肝病（metabolic associated fatty liver disease,MAFLD）的發病率呈逐年上升趨勢，它不僅是越來越多的肝硬化和肝癌等疾病發生的主要病因，而且與代謝綜合征和2型糖尿病互為因果關系，嚴重危害了人類健康，給個人和社會醫療保健系統帶來了巨大的經濟負擔。因此，為了有效開展MAFLD 早期篩查工作，需要提高臨床醫師對該病的診治能力。

1 定義

定義除外酒精或其他肝功能損害因素所致的脂肪性肝病，即“非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD）”這個概念，是Ludwig 在1980 年最早提出的。該病具有很大的異質性體現在自然史、臨床癥狀、非侵入性診斷及臨床藥物試驗效果[1-2]。由于該疾病的定義強調飲酒種類及其攝入量、酒精作用對個體的差異性及強調排除可能的病因等，存在一定的缺陷，因此將所有具有多種不同疾病驅動因素的患者都歸為NAFLD 會對臨床診治決策產生負面影響。為了解決上述NAFLD 定義問題，2020 年初由Eslam 等[3]30 位國際專家共同發布共識聲明建議，為了確定與代謝功能障礙相關的脂肪性肝病的診斷，命名為“代謝相關脂肪性肝病”(MAFLD)更適合該類疾病。它是建立在代謝功能障礙基礎的肯定性診斷標準，不考慮飲酒或合并其他肝臟疾病情況，不再是一種排除診斷。新的診斷標準除了滿足超重/肥胖、2 型糖尿病、代謝功能障礙這三項標準中的一項外，還必須要有肝臟組織學或無創檢查提示肝臟脂肪變性的證據。新定義還明確了隱源性肝硬化不再包括MAFLD 相關肝硬化，并制定了診斷MAFLD 相關肝硬化的新標準。最近一項來源于美國第三次全國健康和營養檢查調查數據表明，與之前的NAFLD 標準相比，MAFLD 定義更切合實際，并且具有更高的識別高危患者的能力[4]。另外，如果符合MAFLD 診斷標準的患者同時伴有藥物性、酒精性、病毒感染或自身免疫性因素導致的其他肝病，可以診斷為具有雙重或多重病因的脂肪性肝病或MAFLD 合并其他肝病。

2 流行病學

最近一項來自亞洲237 項研究的系統回顧和薈萃分析表明，該地區的MAFLD 總患病率為29.62%(95%CI 28.13-31.15)，年發病率為50.9例/1000人年(95% CI 44.8-57.4)[5]。2015～2017 年孟加拉國2782 人參與橫斷面研究表明，該國約有三分之一的人口患有MAFLD，其中體重指數較高者、糖尿病患者、中年人、已婚者和農村婦女患MAFLD 的風險高于其他人群[6]。亞太地區擁有全球一半以上的人口，雖然在教育、政治以及經濟的發展規模各個國家相差較大，但同樣都存在著膳食高熱量、結構不合理等不健康飲食習慣、久坐不動和體力活動缺乏的不健康生活方式。與其他富裕國家相類似，這種變化必然會導致代謝健康不良相關疾病的患病率上升。基于幾項大型人群研究數據表明，亞太地區的MAFLD在過去三十年里給個人和社會醫療保健系統帶來了負擔數值呈指數級增長[7]。

3 危險因素

多年來的研究表明，人體質量指數提示超重/肥胖、腹型肥胖、2 型糖尿病、代謝綜合征、高脂血癥、胰島素抵抗、富含飽和脂肪和果糖的高熱量膳食結構，以及久坐少動的生活方式等均為MAFLD 的患病危險因素。此外，高尿酸血癥、甲狀腺功能減退、垂體功能減退、肌少癥、紅細胞增多癥、睡眠呼吸暫停綜合征及多囊卵巢綜合征亦是MAFLD 發生和發展的獨立危險因素[1]。有學者[8]研究發現，在MAFLD 人群中，有19.2%的人屬于瘦型和40.8%的人屬于非肥胖型。盡管超重或肥胖與MAFLD 的發生和發展密切相關，但未達到超重指標的輕微體重增加亦是發生代謝性疾病和MAFLD 的重要決定因素。正如這些數據所預期的那樣，2 型糖尿病患者中MAFLD的全球患病率為55.5%，晚期肝臟纖維化出現在了其中10%～20%的患者身上[9]。因此，應考慮對高危人群通過腹部超聲檢查進行MAFLD 的篩查。

4 診斷和評估

通過病理組織學或影像學檢查來檢測肝臟脂肪變性是診斷MAFLD 的關鍵。肝臟組織學檢查雖是診斷MAFLD 金標準，但由于它屬于侵入性操作，有導致嚴重并發癥可能，所以該項有創檢查不推薦常規進行。通常建議在評估疾病嚴重程度、診斷雙重病因、無創檢測結果不一致、減肥手術和膽囊切除術時和臨床研究中需要進行病理檢查等情況下進行肝臟組織學檢查[10]。影像學檢查屬于無創檢測手段，其目的包括確定MAFLD 的診斷、評估疾病嚴重程度、選擇治療方案、監測疾病進展和治療反應。在臨床工作中，腹部超聲檢查通常足以檢測出肝臟脂肪變性，可作為診斷肝脂肪變的首選方法，但其診斷脂肪肝的靈敏度有限。瞬時彈性成像技術測量受控衰減參數是一種標準化的無創性肝脂肪變性檢測方法，它比腹部超聲檢查診斷脂肪肝更敏感，且可以對肝臟脂肪變性進行定量診斷，可用于脂肪肝的早期診斷和篩查。隨著核磁共振技術的發展，磁共振波譜成像和磁共振成像質子密度脂肪分數均可進行定量評估肝脂肪含量，且評估效果相當，后者臨床實用性更強，是臨床評估肝脂肪變的首選無創手段，被認為是量化肝臟脂肪的金標準，然而二者的缺點在于價格昂貴且需要特殊軟件處理，可用于早期階段的臨床試驗，不建議用于常規臨床實踐。目前仍無研究顯示可以通過血液生物學檢測來診斷脂肪肝，僅僅是在做大型流行病學調查才考慮使用血液生物學檢測來協助脂肪性肝病的診斷。以上各種MAFLD 的無創檢測手段均有一定的使用局限性，因此研究出更準確的非侵入性檢測方法顯得非常必要。

5 治療

5.1 生活方式改變

生活方式的干預仍然是MAFLD 的一線和基礎治療。通過每天減少攝入500～1000kcal 熱量的飲食來達到逐步減輕體重這一總體目標。減少心血管疾病發生的一級預防措施中推薦采用地中海式飲食，即低熱量、低碳水化合物及低脂肪飲食，它在降低肝臟、心包內和胰腺脂肪方面優于低脂飲食[11]。一項針對2 型糖尿病患者的前瞻性研究證明高蛋白飲食（動物或植物）顯著降低了肝臟脂肪，并降低了胰島素抵抗和肝臟壞死嚴重的標志物[12]。加強運動亦是治療MAFLD 的另一有效手段。建議運動時長為150min/周的中等強度運動或者每周3 天每天20min 的高強度運動；同時結合每周2～3 天的阻抗訓練，每周＞2 天的柔韌性鍛煉。患者的個人興趣愛好和能否長期堅持是選擇運動類型和持續時間所必須考慮的基礎。在2002～2014 年期間對233676 名受試者進行的職業健康篩查研究證明，能有效降低脂肪肝新發生的風險或改善已有脂肪肝程度的運動方式為中高強度運動[13]。而阻抗訓練對于MAFLD 中體能較差的或不能參加有氧運動的患者來說，是另一種運動治療手段。多項研究表明，阻抗運動相比有氧運動而言，它是能以更少的能量消耗降低MAFLD 中的肝臟脂肪含量的運動方式。值得一提的是，對于有效降低肝酶指標、改善肝脂肪變性等方面，更為有效地治療方案是飲食與運動的有效結合，而不是單獨只采用其中任何一種。

5.2 藥物治療

降糖藥物二甲雙胍雖然不能改善肝酶學和肝臟組織學，但其可以改善MAFLD 患者的胰島素抵抗，可降低合并2 型糖尿病的MAFLD 相關肝細胞癌的患病風險。吡格列酮在使用18 個月的后發現顯著改善了糖尿病前期或2 型糖尿病的脂肪性肝炎患者的肝纖維化。但是治療過程中出現的水腫、膀胱癌等嚴重副作用限制了吡格列酮的廣泛使用。維生素E 可有效降低存在晚期肝纖維化的MAFLD 的肝功能衰竭、死亡等風險。鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2 抑制劑可減少肝臟脂肪含量及改善肝脂肪變。對于合并高脂血癥的MAFLD 患者均應建議服用他汀類藥物預防心血管病。雖然他汀類藥物不能改善MAFLD 患者的肝臟疾病，但是它能降低低密度脂蛋白水平，也就因此減少了這類人群心血管事件的發生。

5.3 手術治療

減肥手術一般是在飲食、運動和藥物治療效果不理想的情況時考慮采用的治療方式，它的作用是改善肝纖維化和減輕肝臟脂肪變性程度。目前尚不清楚對MAFLD 和人體質量指數≤35kg/m2[≤30kg/m2的亞洲人]患者進行減重手術的可行性，需要更多的結果來支持這一做法。近年來，除傳統減肥手術外，內鏡減肥和代謝療法已成為治療肥胖和2 型糖尿病的安全有效的方法，包括胃內球囊和內鏡袖狀胃成形術。微創手術與傳統減肥手術相比，具有創傷小、安全性高的優點，是手術治療MAFLD 的另一種方式選擇。有學者[14]認為可能有長期改善MAFLD 作用的方式為內鏡袖狀胃成形術，并證實了胃內球囊在短時間內有改善MAFLD一些參數指標的作用。盡管如此，內鏡減肥和代謝療法在MAFLD 中的帶來的預期益處仍需要在今后的隨機對照試驗中進行進一步評估。另外，操焱焱等[15]學者通過研究證實，栓塞胃左動脈減肥術作為一種新興的微創手術，亦是具有潛力的一種減肥方式，它能在短期內取得較好的療效，安全性高，操作簡便。

6 小結

綜上所述，隨著MAFLD 發病率逐漸升高且患患者群年輕化，已成為臨床工作當中不可忽視的疾病。在超重/肥胖、2 型糖尿病和代謝綜合征等高危人群中進行MAFLD 篩查，能幫助早期發現、診斷及治療MAFLD。MAFLD 的無創檢測手段多樣，但都存在一定的局限性，超聲檢查仍是診斷MAFLD 的首選檢查，研究出更準確的非侵入性檢測方法顯得非常必要。飲食方式和運動干預仍然是MAFLD 的一線和基礎治療。MAFLD 人群應根據自身實際情況選擇合適的運動方式，才能達到良好的治療效果。