布瓦西坦中間體（R）-4-丙基-二氫呋喃-2-酮的合成工藝

李耀鋒，李立斌，靳曉坤，溫海珊

（石家莊手性化學有限公司，河北石家莊050000）

布瓦西坦（Brivaracetam）是比利時優時比（UCB）有限公司研制的第三代抗癲癇藥物，分別于2016年1月14日和2016年2月18日獲得歐洲藥品管理局（EMA）與美國食品藥品管理局（FDA）的上市批準，主要用于16歲及以上患者的部分性癲癇發作的輔助治療，商品名為Briviact。作為第三代抗癲癇藥物，布瓦西坦是左乙拉西坦的結構衍生物，與上一代藥物左乙拉西坦相比，布瓦西坦藥有相似的化學結構和作用機制，是自2013年以來FDA批準的首個治療部分性癲癇發作的抗癲癇藥物。布瓦西坦是一種高選擇性、高親和性的突出小泡蛋白2A配體，通過與其結合來影響突觸功能，同時還可以作為一種高親和性的鈉通道抑制劑來提高抗癲癇活性。目前布瓦西坦良好的藥理學活性、臨床療效及安全性已經展現出良好的應用和市場前景，有望成為繼左乙拉西坦之后抗癲癇領域又一重磅藥物。

1 實驗部分

1.1 合成路線

（R）-4-丙基-二氫呋喃-2-酮（1）是新型抗癲癇藥物布瓦西坦的一個關鍵中間體。目前文獻報道的（R）-4-丙基-二氫呋喃-2-酮的合成路線主要有以下幾種：

（1）路線一：以丙基丙二酸二甲酯（2）為起始原料，經過與溴乙酸叔丁酯的取代、脫羧反應得到中間體（3），然后通過來自枯草芽孢桿菌的蛋白酶C催化拆分得到光學純度的中間體（4），中間體（4）在經過還原、合環得到化合物（1）。本路線手性中心的建立采用了酶催化拆分法，可進行公斤級放大，但合成路線較長，物料利用率較低。

圖1 （R）-4-丙基-二氫呋喃-2-酮的合成路線一

（2）路線二：以（R）-環氧氯丙烷（6）為原料，在甲醇鈉作用下與丙二酸二乙酯反應得到中間體（7），（7）與乙基溴化鎂選擇性開環得到化合物（8），然后在氯化鋰作用下水解脫羧得到目標化合物（1）。該路線原料便宜易得，但每一步反應都需要柱層析分離純化，不適合工 業化生產。

圖2 （R）-4-丙基-二氫呋喃-2-酮的合成路線二

（3）路線三：以乙醛酸和正戊醛為原料，在嗎啉的作用下合環得到中間體（11），然后經硼氫化鈉脫去羥基得到4-正丙基-2-呋喃酮（12），再經鈀/碳催化還原雙鍵得到消旋體（13），消旋體（13）經過S-苯乙胺拆分得到目標化合物（1）。該路線原料廉價易得，后處理簡單，但是拆分步驟收率較低，物料浪費嚴重。

圖3 （R）-4-丙基-二氫呋喃-2-酮的合成路線三

（4）路線四：本文在路線三的基礎上進行了改進（圖4），得到中間體（12）后，沒有采用鈀/碳還原碳碳雙鍵，而是用不對稱還原的方法，直接得到了目標化合物（1），省去了拆分過程，大大提高了反應收率，降低了綜合成本。

圖4 (R)-4-丙基-二氫呋喃-2-酮的合成路線四

1.2 儀器與試劑

Avance 400M型核磁共振儀，BRUKER；YP-型電子天平，上海越平科學儀器有限公司；Agilent 7890B氣相色譜，安捷倫公司。

嗎啉，工業級，河南萬象化工有限公司；戊醛，工業級，鹽城市春竹香料有限公司；乙醛酸，工業級，滄州金獅化工有限公司；S-BINAP，工業級，鄭州海闊光電材料有限公司；二異丙醚，硼氫化鈉，氯化銅，叔丁醇鈉，甲苯，聚甲基氫硅氧烷等，均為化學純，麥克林。

1.3 合成方法

1.3.1 中間體5-羥基-4-正丙基-2-呋喃酮（11）的合成

5 L四口瓶中，依次加入正己烷1.5 L、嗎啉510 mL（510 g，5.85 mol），降溫至0℃，緩慢滴加乙醛酸780 g（含量50%，5.27 mol），滴加過程有放熱，需水浴降溫。滴加完畢后室溫加入戊醛595 mL（482 g，5.59 mol），緩慢升溫至45℃，攪拌反應20 h,降至室溫，滴加濃鹽酸800 mL后分液，水相用異丙醚萃取三次，合并異丙醚相，飽和食鹽水洗滌一次，無水硫酸鈉干燥，過濾干燥劑后，濾液真空旋干得中間體（11），純度98%，重量735 g，收率92.4%。H NMR（CDCl,400 MHz）:δ 0.93～1.00（t,3H）,1.56～1.67（q,2H）,2.31～2.43（q,2H）,5.81（s,1 H）,6.02（s,1 H）.

1.3.2中間體4-正丙基-2-呋喃酮（12）的合成

2 L四口瓶中，依次加入中間體（11）（200 g，1.4 mol）、甲醇1.2 L，降溫至5℃，分批次加入硼氫化鈉（135 g，3.56 mol），加畢后升溫至室溫攪拌1 h。TLC檢測，原料反應完畢后，減壓旋去大部分溶劑后加水500 mL，用10%稀鹽酸調pH=2，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌有機相一次，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得中間體（12），純度97%，重量154.5 g，收率87%。NMR（400 MHz,DMSO-

d

）:d 0.92（t,J=7.36 Hz,3H）,1.56（sextet,J=7.48 Hz,2H）,2.37（t,J=7.48 Hz,2H）,4.84（s,2H）,5.92（s,1H）.

1.3.3 （R）-4-丙基-二氫呋喃-2-酮（1）的合成

2 L四口瓶中,依次加入二水合氯化銅（4.8 g，44.66 mmol），S-BINAP（24.2 g，38.86 mmol），叔丁醇鈉（14 g，145.68 mmol），正己烷300 mL，降溫至-20℃，將聚甲基氫硅氧烷的正己烷溶液（500 mL，1.5 M/L）緩慢滴加到上述溶液中。滴加完畢后，保持-20℃繼續攪拌2～3 h。將中間體12（100 g，0.79 mol）溶解到220 mL異丙醇、100 mL正己烷、500 mL甲苯的混合溶劑中，緩慢滴加到上述溶液中，滴加完畢后，保持-20℃繼續攪拌2～3 h，氣相色譜檢測原料反應完畢。加入乙酸乙酯500 mL，用10%鹽酸水溶液洗滌后，飽和食鹽水洗滌一次，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾除去無水硫酸鈉，減壓濃縮得粗品101 g，精餾的產品（R）-4-丙基-二氫呋喃-2-酮（1），化學純度≥99%，光學純度≥96%，重量92.7 g，收率91.3%。色譜條件：色譜柱Agilent J&W DB-624（30 m*0.450 mm*2.55 μm）；進樣口溫度240℃；檢測器溫度240℃；柱溫200℃；保留時間4.41 min。H NMR（400 MHz,DMSO-

d

）:d 0.87（t,J=7.24 Hz,3H）,1.21～133（m,2H）,1.35～1.42（m,2H）,2.18（dd,J=8.44 & 24.16 Hz,1H）,2.45～2.62（m,2H）,3.87（dd,J=7.28 & 8.46 Hz,1H）,4.35（t,J=8.24 Hz,1H）.

2 結論

本工藝原料戊醛和乙醛酸廉價易得，后處理比較簡單，易于工業化，且用不對稱還原的方法建立了目標化合物的手性中心，光學純度高達96%，同時最終產品（R）-4-丙基-二氫呋喃-2-酮純度較高，通過簡單精餾純度均能達到99%以上，產品質量能夠得到保障。