雷公藤多苷片治療腎病綜合征增效減毒作用系統(tǒng)評(píng)價(jià)*

袁薪蕙 ，劉志超 ，黃宇虹 ，王保和 ，杜犀

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，天津 301617；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院臨床藥理科，天津 300150）

腎病綜合征（NS）是由腎小球?yàn)V過膜受損而導(dǎo)致大量蛋白質(zhì)從尿中丟失的臨床綜合征[1]，表現(xiàn)為高度水腫、大量蛋白尿、高脂血癥、低蛋白血癥[2]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療腎病綜合癥主要通過改善飲食、利尿消腫、降低尿蛋白、激素抗炎、抑制免疫損傷為主[3]。雷公藤多苷（TG）可從抗炎抑炎、免疫調(diào)節(jié)等途徑對(duì)腎臟疾病進(jìn)行干預(yù)，但具有一定的毒性[4]。因此本研究對(duì)目前已有的TG的臨床研究展開系統(tǒng)評(píng)價(jià)，根據(jù)TG治療NS有效性和安全性的系統(tǒng)綜述進(jìn)一步驗(yàn)證其增效減毒作用。

1 資料與方法

1.1 原始研究納入標(biāo)準(zhǔn) 研究類型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）；研究對(duì)象為明確診斷為NS的患者（包含原發(fā)性、難治性、復(fù)發(fā)性NS），年齡、性別不限（包含老年、成人、兒童等）；對(duì)照組干預(yù)措施是未使用TG的基礎(chǔ)治療如降壓、利尿、抗感染等，或NS的常規(guī)治療如使用糖皮質(zhì)激素潑尼松等，試驗(yàn)組為對(duì)照組相同干預(yù)措施加用TG；主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為總有效率、完全緩解率、24 h尿蛋白定量、不良反應(yīng)發(fā)生率；試驗(yàn)組與對(duì)照組對(duì)照藥使用劑量相同，試驗(yàn)組只加用TG單一變量；隨訪期限不限；原始文獻(xiàn)語種為中文、英文。

1.2 原始研究排除標(biāo)準(zhǔn) 研究對(duì)象為非NS患者的臨床試驗(yàn)；研究雷公藤單味藥、其配伍方劑或雷公藤其他成分的臨床試驗(yàn)；以TG為對(duì)照，研究其他藥物的臨床試驗(yàn)；系統(tǒng)綜述；非RCT；試驗(yàn)組與對(duì)照組陽性對(duì)照藥劑量不統(tǒng)一，不能排除兩組療效變化是陽性藥劑量不同引起，還是加用雷公藤引起的臨床試驗(yàn)。

1.3 原始研究證據(jù) 檢索策略計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬方、維普3個(gè)中文數(shù)據(jù)庫(kù)和PubMed、Cochrane Library兩個(gè)英文數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索關(guān)鍵詞要求題目中出現(xiàn)“雷公藤”并含“腎病綜合征”字樣；且全文出現(xiàn)“隨機(jī)”并含“對(duì)照”字樣。英文檢索關(guān)鍵詞為題目中出現(xiàn)“Nephrotic Syndrome”并含“Tripterygium”字樣。原始研究年份為從各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)時(shí)間開始至2018年12月31日。

1.4 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取 根據(jù)題目和摘要初篩，篩除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。對(duì)剩余文獻(xiàn)查出原文，閱讀原文，確定符合納排標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。采用雙人雙篩選，有意見分歧時(shí)咨詢第3方。如缺乏資料，盡量與原作者聯(lián)系咨詢。使用Excel軟件制作提取表，包含作者、年份、樣本量、性別、年齡、干預(yù)措施、療程、隨訪時(shí)間、結(jié)局指標(biāo)。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具[5-6]對(duì)納入文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)員使用該工具對(duì)每篇原始研究以下7個(gè)方面分別做出“l(fā)ow risk”“high risk”“unclear risk”的評(píng)價(jià)：1）是否使用隨機(jī)方法。2）是否進(jìn)行分配隱藏。3）是否對(duì)受試者與研究人員采用盲法。4）是否對(duì)結(jié)果評(píng)估采用盲法。5）數(shù)據(jù)是否完整。6）是否存在選擇性報(bào)告。7）是否存在其他偏倚。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。異質(zhì)性檢驗(yàn)采用Q檢驗(yàn)，計(jì)算Q值和I2值。若I2=0，說明無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；I2<50%，說明異質(zhì)性在可以接受的范圍內(nèi)；I2≥50%，說明存在明顯異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。若有明顯異質(zhì)性，應(yīng)進(jìn)一步分析異質(zhì)性來源，剔除異質(zhì)性來源的文獻(xiàn)，控制異質(zhì)性在可接受范圍內(nèi)或?yàn)榭珊雎缘臄?shù)值，使用固定效應(yīng)模型重新進(jìn)行Meta分析。計(jì)量資料以均數(shù)差（MD）和95%置信區(qū)間（CI）表示；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）和95%CI表示。統(tǒng)計(jì)各結(jié)局指標(biāo)的RR值（計(jì)數(shù)資料）或MD值（計(jì)量資料）和CI區(qū)間做森林圖。發(fā)表偏倚分析使用漏斗圖，若對(duì)稱，則提示不存在發(fā)表偏倚；若不對(duì)稱，則提示存在發(fā)表偏倚。

2 研究結(jié)果

按照檢索策略檢索得到文獻(xiàn)共274篇，含中文265篇，英文9篇。有1篇無法獲得，實(shí)際獲得文獻(xiàn)273篇，含知網(wǎng)99篇，萬方93篇，維普73篇，PubMed 5篇，Cochrane Library 3篇。最終納入文獻(xiàn)數(shù)38篇。篩選流程如圖1。

2.1 納入文獻(xiàn)基本特征 納入的38個(gè)原始研究，總樣本含量3 307例，其中試驗(yàn)組1 660例，對(duì)照組1 647例。

2.2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 用RevMan5.3軟件采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法對(duì)納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)。納入的38篇文獻(xiàn)中，15篇明確報(bào)告用隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行隨機(jī)；19篇只出現(xiàn)“隨機(jī)”字樣，未闡述隨機(jī)方法；3篇提到根據(jù)時(shí)間隨機(jī)；1篇未顯示隨機(jī)。33篇文獻(xiàn)結(jié)果數(shù)據(jù)完整或與其研究目標(biāo)一致，4篇未顯示是否完整，只有1篇文獻(xiàn)研究結(jié)果報(bào)告不完整。10篇文獻(xiàn)缺少重要療效指標(biāo)數(shù)據(jù)，不排除選擇性報(bào)告的可能性。1篇出現(xiàn)其他偏倚（基線不一致）。所有文獻(xiàn)均未報(bào)告隨機(jī)分配隱藏、盲法實(shí)施相關(guān)情況。納入文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量總體中等水平，見圖2。

2.3 Meta分析

2.3.1 完全緩解率 納入的文獻(xiàn)中，共19篇報(bào)告了完全緩解率，試驗(yàn)組共762例，367例出現(xiàn)完全緩解情況，對(duì)照組共750例，237例出現(xiàn)完全緩解情況。異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=0，說明無異質(zhì)性，選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。森林圖顯示，效應(yīng)量RR=1.51，95%CI（1.33，1.70），P<0.000 01，研究結(jié)果有顯著性差異，試驗(yàn)組完全緩解率優(yōu)于對(duì)照組，見圖3。研究表明，基礎(chǔ)或常規(guī)治療加用TG可以提高治療的完全緩解率。

2.3.2 24 h尿蛋白定量 連續(xù)性變量選擇原始研究的24 h尿蛋白定量進(jìn)行分析。試驗(yàn)組共894例，對(duì)照組共892例。異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=77%存在實(shí)質(zhì)性異質(zhì)性。探索異質(zhì)性來源：依次單獨(dú)剔除文獻(xiàn)“張志芳2015”“牛頃 2017”“鄧舜天 2017”“陳元姝 2018”，I2分別降到71%、76%、70%、73%。而單獨(dú)剔除其余文獻(xiàn)，均會(huì)導(dǎo)致I2不變或升高，所以推測(cè)異質(zhì)性來源于這4篇文獻(xiàn)。把這4篇文獻(xiàn)同時(shí)剔除，檢驗(yàn)異質(zhì)性I2=2%，異質(zhì)性可忽略，驗(yàn)證出上述推測(cè)正確。選擇固定效應(yīng)模型，做森林圖。效應(yīng)量MD=-0.53，95%CI（-0.61，-0.44），P<0.000 01，說明兩組指標(biāo)有顯著性差異，試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組。研究表明，基礎(chǔ)或常規(guī)治療加用TG可以降低患者24 h尿蛋白含量。見圖4。

2.3.3 不良反應(yīng)發(fā)生率 共22篇文獻(xiàn)對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行了報(bào)道，異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=49%與50%接近，存在明顯的異質(zhì)性，應(yīng)選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。按照上述2.3.2的方法剔除對(duì)異質(zhì)性影響較大的文獻(xiàn)8篇，重新進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=0，無異質(zhì)性，用固定效應(yīng)模型。森林圖顯示，試驗(yàn)組共587例，共出現(xiàn)68例不良反應(yīng)，對(duì)照組共585例，共出現(xiàn)77例不良反應(yīng)。RR=0.88，95%CI（0.65，1.19），P>0.05，兩組結(jié)果無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，試驗(yàn)組不優(yōu)于對(duì)照組。統(tǒng)計(jì)結(jié)果與未剔除前隨機(jī)效應(yīng)模型結(jié)果一致（P>0.05），故排除異質(zhì)性影響導(dǎo)致。研究尚不能證明在基礎(chǔ)或常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用TG可以降低治療的不良反應(yīng)發(fā)生率。見圖5。

2.4 發(fā)表偏倚 選擇覆蓋全部原始研究的指標(biāo)總有效率進(jìn)行漏斗圖分析，漏斗圖不對(duì)稱，說明存在一定程度發(fā)表偏倚。推測(cè)與選擇性發(fā)表、陽性結(jié)果偏多有關(guān)。見圖6。

3 討論

NS為免疫性疾病的一種，目前多使用免疫抑制劑治療和激素療法[7]。臨床上首選糖皮質(zhì)激素治療，但長(zhǎng)期使用會(huì)發(fā)生激素依賴性和耐藥性，還可能引發(fā)多種不良反應(yīng)[8]。中醫(yī)藥的國(guó)際定位為補(bǔ)充替代醫(yī)學(xué)，被越來越多的人肯定[9]。中醫(yī)把NS歸為“水腫”范疇，可由風(fēng)邪襲表、外感水濕、久病勞倦等病因引起，導(dǎo)致肺失通調(diào)、脾失轉(zhuǎn)輸、腎失開闔、三焦氣化不利，造成機(jī)體的水液代謝失常，發(fā)為水腫，應(yīng)根據(jù)不同的病因病機(jī)辨證論治，施以利水攻逐、溫腎養(yǎng)陰等不同治法[2]。中藥雷公藤有祛風(fēng)除濕、活血通絡(luò)、消腫止痛、殺蟲止癢的功效，長(zhǎng)于“從腎論治”[4]。TG是從雷公藤中提取和純化后的藥物制劑，具有較強(qiáng)的抗炎和免疫抑制作用[10]。但是雷公藤毒性較大，不良反應(yīng)主要集中在肝臟、腎臟和血液系統(tǒng)等[11]。而TG因其提取于中藥雷公藤，也具有肝毒性[12]、血液系統(tǒng)毒性[13]、消化道毒性[14]等。

文章Meta分析結(jié)果顯示，基礎(chǔ)或常規(guī)治療加用TG，可以顯著增加治療的完全緩解率，可顯著降低患者的24 h尿蛋白含量，確有增效作用。但是系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果顯示試驗(yàn)組和對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，甚至在納入的22篇報(bào)告不良反應(yīng)發(fā)生率的原始研究中有8篇出現(xiàn)試驗(yàn)組不良反應(yīng)情況多于對(duì)照組的情況[15-22]，所以尚不能證明TG減毒作用。當(dāng)然陰性結(jié)果可能由Meta分析的誤差和數(shù)據(jù)偏倚導(dǎo)致，也可能與TG本身毒性或藥物間相互作用有關(guān)。需擴(kuò)大樣本量做進(jìn)一步挖掘，并且從藥理機(jī)制和中西藥相互作用的角度進(jìn)行進(jìn)一步探索，以期探索TG與基礎(chǔ)用藥聯(lián)合使用時(shí)是否能夠減輕毒性、降低藥物不良反應(yīng)發(fā)生率。

因此，筆者認(rèn)為TG在治療NS方面具有較為廣闊前景，有望成為糖皮質(zhì)激素類等常規(guī)療法的補(bǔ)充替代用藥，在與激素或其他對(duì)癥支持治療聯(lián)用時(shí)有增強(qiáng)療效的作用。同時(shí)TG也具有一定毒性，有必要在其毒副作用與不良反應(yīng)方面進(jìn)行更深一步的研究，以達(dá)到減輕毒性作用的目的。

臨床上CKD（慢性腎病分期）把慢性腎臟病分為5期，基于中醫(yī)“治未病”理論基礎(chǔ)，應(yīng)在CKD的前3期進(jìn)行盡早的篩查、診斷和治療，做到未病先防、既病防變，而在CKD的后兩個(gè)階段，腎臟替代治療或優(yōu)于單純的藥物治療。因此文章目標(biāo)人群的臨床定位排除CKD4期或5期人群。

此外，文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，納入的原始文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量中等，雖評(píng)價(jià)方法有一定的主觀成分，但是納入原始文獻(xiàn)普遍缺少隨機(jī)分配隱匿、盲法實(shí)施的報(bào)道，這使得RCT研究的嚴(yán)謹(jǐn)性無法考證。漏斗圖顯示，本研究結(jié)果存在發(fā)表偏倚，不排除由選擇性報(bào)告、陽性結(jié)果發(fā)表偏多導(dǎo)致。