溫性中藥及其活性成分抗病毒研究進展

曹旭晴，李繼安，楊秀紅

(華北理工大學 中醫(yī)學院，河北 唐山 063210)

新型冠狀病毒肺炎(Corona Virus Disease 2019，COVID-19)，簡稱新冠肺炎[1]，具有超強的傳染性、隱匿性、人群易感性及無癥狀性傳播，其臨床癥狀復雜多變，屬中醫(yī)學“瘟疫”范疇。中醫(yī)古籍《黃帝內經(jīng)·素問·刺法論》指出：“五疫之至，皆相染易，無問大小，病狀相似。”根據(jù)此次疫情的發(fā)病季節(jié)、氣候環(huán)境、地理區(qū)位及證候特征，中醫(yī)學定性為“寒濕疫”，根據(jù)“寒者熱之”“濕者化之”的治療原則，溫熱性、芳香化濕類藥物成為治療“寒濕疫”之首選。以往，人們對病毒感染類疾病多用清熱解毒藥，而對溫性中藥抗病毒重視度不足，其治療及作用機制研究較少，因此，本研究就溫性中藥及其活性成分對呼吸道病毒感染的作用及機制進行歸納，以期為防控新型冠狀病毒肺炎感染提供理論借鑒，為溫性中藥防治呼吸道易感病毒感染提供理論支撐。

1 抗流感病毒中藥

流感病毒(Influenza virus)是呼吸道感染的主要病原體，具有高度傳染性，可在人與動物間廣泛傳播，對人類健康及社會經(jīng)濟造成極大威脅和損失[2]，因此流感被列為嚴重威脅人類健康的主要傳染病之一。

1.1 桂枝

桂枝，性溫，味辛甘，具有發(fā)汗解肌、溫通經(jīng)脈、助陽化氣等作用。桂枝中含有桂皮醛、桂皮酸、肉桂醇、原兒茶酸等化學成分，具有抗病毒、抗菌、解熱、抗炎等藥理活性。桂枝揮發(fā)油、桂皮醛通過調節(jié)外周血T細胞亞群比例，促進IL-2生成，減輕感染，且降低模型小鼠血清IL-6及TNF-α含量，減少促炎細胞因子釋放，增強機體免疫防御系統(tǒng)，減輕病毒感染肺炎病理損傷，是其抗流感病毒作用機制之一[3]。研究發(fā)現(xiàn)，桂枝提取物治療流感病毒性肺炎，主要通過調節(jié)大鼠體內IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α水平，并影響MAPK、JNK信號通路，下調炎性因子水平，達到治療流感病毒性肺炎的目的[4]。

1.2 羌活

羌活，性微溫，味辛、苦，具鎮(zhèn)痛、抗炎、抗菌、抗病毒、增強機體免疫等功效。羌活超臨界二氧化碳提取物可有效降低流感病毒感染小鼠病死率，其多個劑量的提取物均可直接滅活小鼠肺內流感病毒，降低病毒血凝滴度及感染毒力，其中，高劑量作用均優(yōu)于病毒唑，且高劑量組可顯著改善由病毒感染導致的組織病理損傷[5]。

1.3 蒼術

蒼術，性溫，味苦、甘。其含有揮發(fā)油、黃酮類、苷類、多糖類[6]等多種化學成分。蒼術酮對流感病毒所致急性肺損傷小鼠有顯著作用，其機制是通過激活TLR7信號通路，誘導IFN-β產(chǎn)生，抑制核因子NF-κBp65蛋白表達，減輕肺部炎癥反應[7]，從而發(fā)揮廣譜抗病毒作用。有研究[8]證實，蒼術熏蒸與紫外線照射法、過氧乙酸消毒法對比優(yōu)勢明顯，在SARS、甲流等疫情期間，蒼術熏蒸空氣消毒法被廣泛運用。

1.4 莪術

莪術，性溫，味辛、苦，可破血行氣，消積止痛，其含有揮發(fā)油、姜黃素及多糖，具有抗氧化、抗病毒的藥理作用[9]。莪術油注射液是唯一明確治療流感的純天然化學藥注射劑，可使流感病毒不能從宿主細胞表面脫離，抑制病毒從被感染的細胞中復制及釋放，從而限制流感病毒傳播，發(fā)揮抗病毒作用[10]。雙去甲氧基姜黃素及姜黃素，均可通過降低流感病毒靶點蛋白(NA)的活性，達到抑制流感病毒復制的作用，且兩者在體外對NA活性亦有抑制作用[11]。莪術油的有效成分吉馬酮可影響病毒的侵入及復制階段，抑制病毒NP蛋白表達，減少病毒粒子[12]。

2 抗呼吸道合胞病毒中藥

呼吸道合胞病毒(Respiratory syncytial virus，RSV)是一種RNA病毒，屬副黏病毒科，肺炎病毒屬，是臨床常見的呼吸道感染病毒，感染發(fā)病率高，以咳嗽或哮喘為常見臨床癥狀。

2.1 麻黃

麻黃，性溫，味辛微苦，有宣肺平喘、發(fā)汗解表及消腫利水的功效。其有效成分為麻黃堿、揮發(fā)油、黃酮、多糖及少量有機酸[13]。朱欣等[14]實驗發(fā)現(xiàn)，一定濃度的麻黃水提液可通過抑制RSV合胞體的形成而發(fā)揮抗病毒作用，且抗RSV效果與給藥時間及濃度成正相關。

2.2 肉桂

肉桂，性大熱，味辛、甘，可補火助陽、引火歸元、散寒止痛、溫經(jīng)通脈。宋英杰等[15]通過測定RSV宿主細胞中Caspase-3蛋白及XIAP蛋白表達發(fā)現(xiàn)，Caspase-3可導致酶解，切割異性底物導致細胞凋亡，高濃度肉桂醛可通過降低Caspase-3表達，升高凋亡抑制蛋白XIAP，發(fā)揮抗RSV作用。衛(wèi)高等[16]發(fā)現(xiàn)肉桂醛抗RSV，與促凋亡蛋白半胱天冬氨酸蛋白水解酶-9(Caspase-9)及抑凋亡蛋白p-蛋白激酶B(Akt)表達有關。

2.3 甘草

甘草性平，味甘，具有益氣解毒、祛痰止咳及抗病毒、抗菌等作用。其活性成分可破壞RSV表面的蛋白結構，導致RSV吸附能力降低或與RSV競爭結合Hep-2細胞表面的特異性受體，干擾RSV吸附，也可直接殺滅病毒，可能是由于甘草含有可破壞RSV包膜等結構的有效成分[17]。

3 抗腺病毒中藥

人腺病毒(Human adenovirus，HAdV)由Rowe在1953年從小兒扁桃體中分離得到，可引起上呼吸道感染、腺病毒肺炎、流行性角膜炎及腦膜炎等疾病。HAdV感染性強、傳播速度快，主要通過飛沫及接觸傳播，在人員密集地區(qū)對免疫力低下的患者及嬰幼兒影響較大。

3.1 黃芪

黃芪，性溫，味微甘，具有補氣固表、利尿等功效。其主要成分為皂苷、多糖、黃酮類物質，黃芪甲苷可抗病毒、增強免疫力。藥物體外抗病毒研究[18]發(fā)現(xiàn)，黃芪甲苷對HAdV滅活作用呈濃度依賴性。其作用機制可能是黃芪甲苷抑制HAdV病毒核酸復制或阻止病毒蛋白合成。黃芪甲苷在病毒對細胞的吸附階段也有一定作用，可能是腺病毒的纖突被破壞，阻止了病毒吸附，使病毒不能進入細胞內復制。

3.2 廣藿香

廣藿香，性微溫，味辛，芳香化濁，開胃止嘔，發(fā)表解暑。其主要化學成分是廣藿香油(廣藿香醇、廣藿香酮、α-愈創(chuàng)木烯等)。魏曉露[19]通過體外抗病毒實驗發(fā)現(xiàn)，其對HAdV、柯薩奇病毒及甲型流感病毒具有抑制作用，且對柯薩奇病毒的抑制作用最顯著。此外，廣藿香醇、廣藿香酮也具有抗病毒作用，廣藿香醇抗病毒作用強于廣藿香酮，尤其在抗HAdV方面最為明顯。廣藿香醇抑制病毒增殖的作用機制是降低RLH通路RIG-1、IRF-7、IPS-1的表達量[20]。此外，廣藿香醇亦可提高血清中抗流感病毒的IgA、IgM及IgG滴度，升高CD3+、CD4+及CD8+T細胞水平，抑制血清中TNF-α、IL-10及IFN-γ等炎性細胞因子水平，減少肺部炎癥，從而發(fā)揮對流感病毒感染小鼠肺炎的治療作用[21]。

4 抗冠狀病毒中藥

冠狀病毒是自然界中一大類病毒，目前已知有7種冠狀病毒可感染人，其中SARS-CoV、MERS-CoV、2019-nCoV因高致病性及高傳染性為人類所關注。目前，中醫(yī)藥對SARS冠狀病毒研究報道相對較多，而對MERS-CoV、2019新型冠狀病毒研究較少，三者均可引發(fā)呼吸窘迫綜合征(Acute respiratory distress syndrome，ARDS)造成病情加重或死亡，分析其主要原因是“細胞因子風暴”[22]。在細胞因子風暴中干擾素(Interferon，IFN)、白介素(Interleukin，IL)、集落刺激因子(Colony stimulating factor，CSF)、腫瘤壞死因子(Tumor necrosis factor，TNF)等多種促進炎癥的細胞因子發(fā)揮重要作用，其中TNF被認為是細胞因子風暴的核心。通過中藥對促炎細胞因子作用的研究，可為新冠肺炎中藥治療提供借鑒。

4.1 單味中藥抗冠狀病毒

4.1.1 麻黃 麻黃的主要活性成分木犀草素具有較強的消炎、抗病毒、抗菌等作用，在治療SARS時，也有較好的療效[23]。炙麻黃可有效降低哮喘病的大鼠氣道炎癥因子IL-3、IL-4數(shù)量，表明麻黃可有效抑制炎癥反應[24]。在我國新冠肺炎疫情防治方案推薦的多個處方中麻黃均作為主要藥物應用。

4.1.2 金毛狗脊 金毛狗脊，性溫，味苦、甘，可補肝腎、強腰脊、祛風濕。WEN C C等研究[25]顯示，金毛狗脊提取物可顯著改善SARS-CoV引起的細胞病變效應，并可有效抑制SARS-CoV復制。

4.1.3 甘草 甘草具有廣譜抗病毒作用，CINATL J等[26]研究發(fā)現(xiàn)，甘草酸不但具有良好的抗SARS-CoV作用，且可抑制病毒的吸附與滲透作用。而2019-nCoV、SARS-CoV屬于冠狀病毒的不同亞類，結構相似，均通過受體造成人體多器官損害，甘草酸可與2019-nCoV、SARS-CoV競爭性結合血管緊張素轉換酶2受體[27]。

4.1.4 荊芥 荊芥，性溫，味辛，可祛風解表、透疹消瘡。臨床常用于治療外感風寒表證。蔣暢等[28]在網(wǎng)絡藥理學的篩查中發(fā)現(xiàn)，荊芥中槲皮素、木樨草素、漢黃芩素、β-谷固醇等為防治新冠肺炎的核心化合物，且在分子對接的結果中顯示，荊芥的核心活性成分對ACE2及2019-nCoV 3CL水解酶均具有較好的結合性，表明荊芥治療新冠肺炎具有多靶點的特點。

4.1.5 辛夷 辛夷，性溫，味辛，可發(fā)散風寒、宣通鼻竅。辛夷改善支氣管哮喘患者臨床癥狀的作用機制是改善Th細胞免疫失衡，上調Th1/Th2比值，且影響IL-4、IFN-γ的表達[29]。新冠肺炎可通過ACE2感染全身同樣表達ACE2的器官，引起Th1、Th2細胞失衡，且產(chǎn)生大量的炎癥因子。從而推知辛夷可通過調節(jié)Th1/Th2細胞失衡治療新冠肺炎。

4.1.6 細辛 細辛，性溫，味辛，可祛風散寒、通竅止痛、溫肺化飲。細辛在全國推廣使用的“清肺排毒湯”中發(fā)揮了重要作用，其細辛脂素[30]可直接作用于人體細胞，提高機體免疫力，抵抗病毒侵襲，且魏朝法等[31]經(jīng)研究證實，細辛臨床用量的安全性，不必拘泥于“不過錢”之說，在防治新冠肺炎時適宜臨床合理應用。

4.2 中藥臨床抗冠狀病毒感染的應用

綜合分析國家及各地新冠肺炎診療方案，常用的經(jīng)典散寒祛濕名方有藿香正氣散、麻杏薏甘湯、達原飲、人參敗毒散、清肺排毒湯等。

4.2.1 藿香正氣散 藿香正氣散可解表化濕、理氣和中。《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》推薦醫(yī)學觀察期COVID-19患者中乏力伴胃腸不適癥狀者進行藿香正氣膠囊治療，其具有改善胃腸功能、增強細胞免疫及抗菌、抗病毒等作用。該方治療病毒感染性疾病已多年，積累了大量臨床經(jīng)驗，曾治療人禽流感獲得較好療效。實驗[32]證實，藿香正氣口服液可通過多成分、多靶點、多通路作用于SARS-CoV-2及ACE2發(fā)揮作用。杜海濤等[33]通過篩選藿香正氣湯小分子成分C1～C5發(fā)現(xiàn)，其與新冠病毒3Clpro結合良好，其抗病毒途徑可能是通過PI3K-Akt信號通路影響病毒復制。

4.2.2 麻杏薏甘湯 麻杏薏甘湯通經(jīng)解表、袪寒除濕，本方治風濕蘊于經(jīng)絡、周身疼痛，國家衛(wèi)健委和國家中醫(yī)藥管理局已聯(lián)合發(fā)布了八版《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行)》，方案中治療普通型濕毒郁肺證推薦的中藥是在麻杏薏甘湯基礎上加減。通過網(wǎng)絡藥理學分析麻杏薏甘湯有效成分可知，麻杏薏甘湯中活性化合物可能是通過ACE2結合作用于PTGS2、ESR1、PCP4、PPARG、HSP90AA1、NCOA2等靶點調節(jié)多條信號通路，從而發(fā)揮對COVID-19的治療作用[34]。

4.2.3 達原飲 達原飲開達膜原、辟穢化濁，是治療瘟疫名方。在本次“寒濕疫”中化裁治療寒濕郁肺證。方中君藥檳榔，辛散濕邪，可抗氧化、抗炎、抑菌、改善胃腸蠕動[35]；草果，化濁止嘔、宣透伏邪，SARS期間用草果對部分患者有效[36]。其揮發(fā)油可明顯抑制小鼠腸蠕動，調節(jié)胃腸功能[37]；厚樸理氣祛濕，具有廣譜抗病毒、抗菌作用，厚樸酚對HIV病毒有效，且還能通過抑制細胞內PI3K-Akt信號轉導通路介導對單核/巨噬細胞、淋巴細胞產(chǎn)生抗炎作用[38]。厚樸酚可降低TNF-α、IL-1β，改善肺組織病理狀態(tài)[39]。全方化裁使表邪得解，濕邪得化，穢濁得除。

4.2.4 人參敗毒散 人參敗毒散，散寒祛濕、益氣解表，治療氣虛，外感風寒濕表證。對于此次“寒濕疫”病邪日久傷及正氣者，其具有匡扶正氣以鼓邪外出，防止病邪復入之功。全方散中有補，不致耗傷真陰。人參敗毒散發(fā)揮抗病毒的機制可能是減少細胞因子及趨化因子釋放，抑制STAT、MAPK、NF-κB、PI3K、IL-6等炎癥相關信號通路，從而抑制細胞因子風暴[40]。

4.2.5 清肺排毒湯 清肺排毒湯作為《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》第六、第七版臨床治療期指導用方[41-42]，根據(jù)“寒濕疫”而立方，可溫化痰飲、解表祛邪、宣發(fā)肺氣。麻黃宣肺散寒，其有效成分槲皮素，可拮抗宿主細胞的Ga2+通道，阻止病毒進入細胞[43]。木犀草素通過抑制HA、NA活性達到抗病毒作用[44]。細辛溫肺化飲，治療氣逆喘咳，可助麻黃解表祛邪，在清肺排毒湯中作為君藥[45]。紫菀、冬花潤肺止咳，一宣一降，調理肺氣。紫菀酮可通過部分抑制NF-κB信號通路激活，下調iNOS蛋白表達，從而減少下游炎性因子釋放[46]，發(fā)揮祛痰鎮(zhèn)咳作用。冬花有效成分咖啡酰奎尼酸，可抑制炎癥性細胞因子釋放調節(jié)咳嗽的應答，進而發(fā)揮止咳作用[47]。半夏燥濕痰，合生姜，降逆止嘔，半夏生物堿可降低炎癥細胞NO、TNF-α、IL-8、細胞間黏附分子1的釋放，抑制IL-8、細胞間黏附分子1mRNA表達，減緩中性粒細胞聚集，延緩肺損傷發(fā)展，且對回腸上的5-HT3受體與NK1受體具有一定阻斷作用，止嘔效果顯著[48]。陳皮健脾化痰，其堿性提取物黃酮類和生物堿類，通過COX-2/p53信號通路抑制肺成纖維細胞衰老，發(fā)揮抗肺纖維化作用[49]。藿香，宣化濕濁和中，其藿香酮具有直接抗病毒作用，藿香醇可調節(jié)機體免疫。全方合用使痰飲得化、肺氣得宣、毒邪得解。其9日總有效率達92.09%，可最大程度提高治愈率[50]。

5 溫熱性抗病毒中藥的特殊用法

古時我國先民就懂得焚燒艾葉、菖蒲等驅疫避穢，《本草拾遺》曰：“燒去惡氣，除病疫。”香者，天地之正氣也，故能辟惡而殺毒。《理瀹駢文》記載“辟瘟囊”用羌活、蒼術、細辛、吳茱萸等細末佩于胸前，用于預防瘟疫。孫思邈《千金要方》記載，用雄黃散碾成細粉，水調涂五心、額上、鼻人中及耳門等處，尤其涂于面鼻等處，有防止呼吸道傳染病的作用。《本草綱目拾遺》載：“體受風寒不快，以枝葉煎湯浴之，浴后睡片時，即愈”，此法對于此次疫情值得借鑒。我國古代重視艾灸防疫，認為艾灸可“壯固根蒂，保護形軀，熏蒸本原，保一身之康寧”。“非典”期間，趙宏等[51]對SARS恢復期患者采用溫和灸大椎、膏肓、足三里3個穴位，治療后低熱、胸悶、乏力等癥狀有所改善，胸片顯示炎癥吸收，CD4細胞百分比升高，提示艾灸有防御病邪的作用。現(xiàn)今，以蒼術為主配方熏蒸，用于病毒感染疾病日益廣泛，北京大學深圳醫(yī)院利用蒼術煙熏結合化學、物理空氣消毒有效預防了SARS院內感染[52]。此外，利用中藥芳香化濁及清熱解毒藥配伍，通過不同外用方式防控病毒感染均積累了豐富經(jīng)驗，針對COVID-19空氣飛沫傳播的特點，在人群聚集的環(huán)境采用中藥熏蒸方法消殺疫毒值得借鑒[53]。

近年來，隨著對中醫(yī)藥研究日益深化，中藥治療病毒感染疾病顯示出獨特優(yōu)勢。許多中藥具有較好的抗病毒及免疫調節(jié)作用，且毒副作用小、價格低廉、藥源廣泛，為疫情防控提供了有力支撐。中藥多成分、多藥物配伍應用，常具有多靶點及整體調節(jié)作用，隨著單味中藥及其活性成分抗病毒、免疫調節(jié)作用機制的逐步揭示，辨證與辨病結合、抗病毒與免疫調節(jié)結合進行遣方用藥，必將提高病毒感染類疾病的治療效果。