卒中后抑郁腦情感相關網絡受損的血流動力學機制

段 琨，袁建新，王 卓，趙艷生

（1.華北理工大學心理與精神衛生學院，河北 唐山 063210；2.華北理工大學附屬開灤總醫院影像科，河北 唐山 063000）

卒中后抑郁（post-stoke depression，PSD）是指發生在卒中事件之后，主要以情緒低落及精力減退為主要臨床表現的神經精神疾病。PSD 是腦卒中的常見并發癥之一，嚴重影響腦卒中患者的預后和生存質量。在臨床上，PSD 癥狀容易被忽略，其診斷和治療尚缺乏統一標準。目前對于PSD 的成因尚處于摸索之中，多數學者傾向于生物學因素為主導。隨著神經影像技術的進步，近年來越來越多的研究表明PSD 的發生不僅僅與梗死病灶部位有關，同時與腦網絡的損傷有關。一方面，腦情感相關網絡的損傷是由梗死病灶的直接破壞所致；另一方面腦卒中患者存在的血流動力學紊亂，梗死病灶周圍腦灌注異常和腦組織缺血后繼發性損害，可能也是腦情感相關網絡損傷的病理生理機制之一。本文就腦情感相關網絡受損與PSD 發生的關系以及腦情感相關網絡受損的可能血流動力學機制進行綜述，旨在為PSD 的早期防控提供可干預的思路。

1 PSD 與腦神經回路或腦網絡受損的關系

研究發現，腦神經回路的損傷在PSD 中可能扮演了重要角色。最早Robinson RG 等于上個世紀提出卒中病灶阻斷了位于腦干、丘腦、基底節及大腦額葉皮層之間的單胺類神經遞質的正常傳遞，擾亂情緒調節功能，因而產生了抑郁癥狀[1]。Terroni L 等[2]的前瞻性研究發現，左側大腦邊緣系統-皮質-紋狀體-蒼白球-丘腦（LCSPT）腦環路功能破壞可能在卒中后引起的抑郁情緒的發生中扮演了重要作用。Renerio F 等[3]發現，PSD 的情緒癥狀可能是海馬旁回梗死灶體積增大致神經連接受損而產生，他們認為包括扣帶回、下丘腦、杏仁核、顳葉、海馬等部位組成的前額葉-邊緣系統是腦內神經信息傳遞的重要部分。Zhang XF 等[4]研究認為，前額葉-邊緣系統-紋狀體腦神經環路對于情緒、情感的控制等高級腦功能密切相關，且PSD 與杏仁核、默認網絡和凸顯網絡間的過度連接有關。Padmanabhan JL 等[5]對461例來自5 個病種的抑郁患者使用體素分析構建大腦圖譜，分析體素病變癥狀映射來測試抑郁和病變位置之間的關聯，并且測試了與抑郁相關的病變位置是否與有效改善腦卒中后抑郁的腦刺激位點位于同一回路中。結果表明與抑郁癥相關的病變部位高度異質性，沒有一個單一的腦區始終被牽連。然而，這些相同的病變位置構成一個連接的大腦回路，中心是左背外側前額葉皮層。而且上述來源于腦損傷與腦刺激位點的腦神經回路對于改善PSD 是有效的。關于神經環路如何具體調節情緒的，Giardino WJ等[6]研究發現杏仁核與下丘腦外側區之間的一些區域神經連接可以通過改變輸送遞質量驅動不同情緒狀態與行為模式。以上研究結果提示，PSD 的發病機制不僅與局部腦梗死病灶有關，與神經回路的損傷同樣密切相關。

隨著多模態神經影像學技術的不斷發展，對于大腦信息處理的理解傾向于構建互相連接的整體腦網絡分析方法，基于圖論的腦網絡分析將大腦每個腦區視為“節點”，腦區間的連接視為“邊”，對腦結構和功能進行建模處理。目前主要使用彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI） 技術和功能磁共振（functional magnetic resonance imaging，fMRI） 技術研究腦白質纖維斷裂損傷和腦區功能連接的損害。Yang S 等[7]使用DTI 分離出17 個關鍵節點構建了與PSD 相關的子網絡，結果表明包括右側島葉皮質、左側殼核和右側上縱束以及更廣泛區域的連接降低可能是PSD 患者產生抑郁情緒的主要因素。Xu XP 等[8]利用DTI 對PSD 患者進行腦結構網絡的測量，結果證明破壞的全腦或局部腦網絡可以導致PSD 患者的抑郁癥狀，因此，基于連接體的網絡測量可能是評估腦卒中患者抑郁水平的潛在生物標記。Zhang PY 等[9]對26 例PSD 患者及其對照組進行進行靜息態fMRI 分析，結果顯示默認情緒網絡、認知控制網絡和情感網絡改變可能預示著亞急性期PSD的發展，此外左側頂葉下回、額葉下回左眶部和左側角回的功能連接與PSD 患者HAMD 抑郁評分顯著相關。此外有研究表明：大腦網絡具有小世界屬性，腦功能的異常常常與小世界腦網絡連接結構破壞有關[10]。小世界網絡性質具有緊密腦區連接和短的路徑長度，這代表了其全腦局部功能的高效整合[11]。Sun CC 等[12]選取了107 名患者分為卒中后不抑郁組、卒中后輕度抑郁組和PSD 組，基于交互信息構建圖論來分析大腦網絡連通性，結果表明，與健康對照組相比，腦卒中后抑郁患者半球間連接明顯減弱，聚類系數較低。腦卒中患者在頂枕區和額區之間的聯系隨著抑郁程度的增加呈下降趨勢。PSD 受試者表現出基于腦電圖的異常腦網絡連接和網絡特征，提示基于交互信息的腦網絡可能具有評估腦卒中后抑郁嚴重程度的潛力。

2 腦情感網絡受損的血流動力學機制

2.1 腦灌注障礙 目前對于PSD 的研究表明，暫無證據支持出血性腦卒中與PSD 之間存在相關性，一般認為出血性腦卒中與PSD 無關[13]。腦血管病與抑郁癥狀互為因果，腦血管病可延長抑郁的癥狀期增加其易感性[14]。有研究發現各種顱內動脈動脈硬化血管危險因素及腦血管病變可作為PSD 的獨立預測因子[15]。一些學者認為在各類血管病變中，PSD 的發生更多見于大血管病變。在中國缺血性卒中亞型CISS 分型中，大動脈粥樣硬化腦梗死最主要的發病機制為腦低灌注、栓子清除下降和微栓子脫落形成微栓塞等血流動力學異常。另有學者指出，在各種類型的缺血性卒中患者中，腔隙性腦梗死與PSD 的相關性最小[16]。但也有學者認為小血管病變所引起的腔梗、腦微出血及白質高信號等在一定程度上預示著PSD 的發生。從血流動力學角度分析，小血管病變由于直接累及小動脈、微動脈，因此更容易出現灌注障礙。但值得注意的是，目前由于缺乏腦小血管結構與功能的可視化測量工具，影響了對腦小血管病的精準診斷，尤其在頭顱CT 和MRI 上表現為“腔隙性腦梗死”的影像學改變，并不一定是腦小血管病引起的卒中，大血管源性的栓塞、載體動脈粥樣硬化等均可表現為“腔隙性腦梗死”的影像學改變。在臨床實際工作中，腦卒中患者往往是大、小血管病變同時存在，而顱內供血動脈無論大血管或小血管病變均可導致以低灌注為主的腦血流動力學紊亂。因此，卒中后的腦損傷，不僅要關注局部腦梗死病灶的大小和部位對腦情感網絡功能的影響，更需要關注卒中后血管損傷及血管自我調節和代償能力降低將伴隨更廣泛區域的腦灌注障礙，進一步累及腦情感網絡的結構和功能。對于腦灌注水平的檢測，目前臨床多使用MRI 灌注成像。MRI 灌注成像主要包括兩類：使用外源性示蹤劑的動態磁敏感對比增強灌注成像（dynamic susceptibility contrast enhanced，DSC）技術和應用動脈血中的水分子作為內源性示蹤劑的動脈自旋標記（arterial spin labeling，ASL）技術。DSC 技術依賴血腦屏障的完整性、需要注入對比劑、磁敏感偽影干擾大等諸多因素使其應用受到了一定限制。而ASL 技術無須注入對比劑，對標記血流中水質子與靜態組織中質子自旋磁化程度的差異非常敏感，不可控因素較少，能快速得到腦灌注異常信息，短期內可重復性強。標記后延遲時間（post labeling delay，PLD）可以反映側枝循環建立情況，能綜合得到腦組織局部的血流信息[17，18]。近期，有學者應用ASL技術監測局部腦血流特征，發現大腦皮層、顳葉以及邊緣系統等部位的的局部腦血流量變化可以作為抑郁癥的影像標志[19，20]。然而，目前應用ASL 技術探討PSD 患者大血管損傷所致腦灌注的改變及其與PSD發生發展的關系尚無系統報道。

2.2 腦組織缺血后繼發性損害 卒中后發生的急、慢性腦血流的降低破壞了血腦屏障，引發免疫反應及其誘導的免疫級聯放大作用，以及氧自由基的產生和巨噬細胞的浸潤，損傷干擾了正常神經元的細胞功能，引發神經細胞死亡或凋亡[21]。推測上述病生過程可能參與到腦網絡的干擾過程中，從而引發了情緒癥狀的產生[22]。

2.2.1 炎癥損傷 腦灌注的下降可引發炎癥因子的異常釋放。研究表明，PSD 患者血清IL-6 水平較健康人群明顯升高[23]。Kang HJ 等[24]對286 例患者卒中發生后2 周進行評估分析，結果發現血清高水平IL-6和IL-18 與慢性PSD 獨立相關。胡佳等[25]對PSD 患者進行多因素Logistic 回歸分析表明，IL-17、IL-6以及靜脈白細胞和淋巴的比值可以作為PSD 的預測指標。此外，TNF-α 和IL-1β 也參與PSD 的發生過程[26]。炎癥因子也可干擾腦源性神經營養因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）水平，參與PSD 的發生[27]。此前有動物研究發現，BDNF 與卒中后神經功能的保護和可塑性有關，低水平的BDNF導致PSD 患者不良的功能恢復[28]。

2.2.2 缺血損傷 慢性腦缺血血流灌注不足可以導致抑郁癥狀程度的加深[29]。有證據表明，抑郁癥發作后可以導致血小板的聚集，這可能導致血栓的形成，進一步加劇了局部缺血[30]。Pascoe MC 等[31]提出抑郁、缺血和炎癥反應之間常常具有相互促進的作用，并且炎癥因子可能引發了缺血后神經細胞凋亡的發生，從而導致了PSD 的出現。此外，缺血及再灌注損傷導致了氧化應激反應的發生，在PSD 的發生中可能起著重要作用。Seyed N 等[32]對PSD 患者抗氧化防御系統進行研究，發現卒中所致氧化和應激反應改變了氧化反應信號通路下游的抗氧化物質水平，這可能是引起PSD 患者臨床抑郁癥狀的生物學原因。缺血所致的氧自由基增加可影響毛細血管周細胞，使其持續收縮，加劇局部組織缺血，與此同時自由基可以攻擊損傷腦灰質神經組織，并引起凋亡的發生[33]。上述病生過程均在某種程度上干擾了腦神經網絡功能。缺血、炎癥反應等干擾了小膠質細胞對大腦的組織維持和神經損傷的修復，以及受到影響的星形膠質細胞萎縮，數量、密度下降[34，35]。推測這也是發生與抑郁相關網絡損傷的重要原因。另外，星形膠質細胞在神經血管耦合中可以某種程度調控收縮及舒張血管，可能進一步加深了局部缺血[36]。

2.2.3 神經遞質的干擾 神經遞質在腦情感網絡中神經元之間的電-化學-電的傳遞過程中扮演著至關重要的作用，卒中發生后的缺血所致能量代謝障礙及各種炎癥因子，干擾了受體的正常功能或是作用于神經遞質轉運體，改變了突觸內神經遞質的濃度和神經遞質受體的數量，影響了正常神經元的神經遞質功能，破壞了神經通路的信號傳遞。有研究表明，腦內的細胞因子及炎癥狀態可作用于突觸或是改變神經遞質的合成和分泌，引起腦網絡單胺類遞質傳遞功能下降，并引起PSD 的發生[37]。此外，上述神經遞質在腦血管調控中也發揮作用，因而干擾了腦血流的再灌注[38]。

PSD 的發生與氨基酸類神經遞質的失衡有關。此外，腦細胞組織缺血缺氧時，神經元細胞的Na+-K+ATP 酶活性降低，引發谷氨酸神經遞質大量釋放，打破了谷氨酸與γ-氨基丁酸生理狀態下的平衡，過量的谷氨酸水平產生鈣內流介導突觸后神經元細胞發生興奮性毒性損傷，并產生錯誤的影響信息傳遞[39]。Wang 等利用磁共振波譜分析研究PSD 患者，發現某些特定損傷部位與谷氨酸的升高具有相關性，且可以通過抗抑郁治療改變這種情況[40]。

3 總結

缺血性卒中顱內供血動脈病變可導致區域腦組織血流動力學紊亂。對于缺血性卒中所致抑郁表現不僅要關注局部梗死病灶，更要關注同時存在的腦血流動力學紊亂的共同作用對腦情感相關環路以及網絡的破壞。隨著影像技術的不斷地發展，一方面利用可視化多模態的的磁共振成像技術包括分子影像學技術，探討卒中后腦情感網絡受損的程度、范圍、代謝和生物化學的變化；另一方面，可在ASL 基礎上，應用血管選擇性的動脈自旋標記技術（territorial ASL，tASL）觀察責任動脈灌注區域的灌注水平，及側枝循環代償情況，以評估預后并實施精準干預。