心力衰竭器械治療：希氏- 浦肯野系統起搏

盧文釗 陳柯萍

心力衰竭（下稱心衰）是一種由于心臟結構和功能異常所致的以心臟收縮或（和）舒張功能下降為特征的臨床綜合征，是多種心臟疾患的終末表現形式[1]。流行病學研究發現在發達國家中成年人群心衰患病率約為1%～2%；而在70 歲以上人群，心衰發生風險明顯增加，患病率可高達10%[2-4]。隨著診療技術的進步，心衰患者的預后已有很大改善，但總體仍不樂觀。現行指南以左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）為主要標準，將心衰患者分為三類[1，5]。不同類型心衰的病理生理機制各異，在診斷和治療策略上也應區別對待。其中針對射血分數減低心衰（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）的治療經驗相對較多、治療方案更加成熟，主要包括藥物和器械治療。心臟再同步化治療（cardiac resynchronization therapy，CRT）是器械治療中具有代表性的一種，目前主要通過雙心室起搏（biventricular pacing，BVP）來實現。然而BVP 并非完全的生理性起搏方式，存在一定的局限性。近年來，希氏-浦肯野系統（下稱希浦系統）起搏作為比BVP 更加符合心臟生理性傳導特征的起搏方式，從起初用于預防或減輕長期心室起搏對心功能的不良影響，到逐漸應用于心衰治療中，具有廣闊的前景。

1 心衰與CRT

1.1 心衰與心臟不同步性 心臟正常收縮功能很大程度上依賴于心室肌各部分協調同步的激動和收縮；心臟電沖動通過希浦系統快速擴布，產生心室順序除極，通過心肌細胞興奮收縮耦聯機制產生協調同步收縮[6]。左束支傳導阻滯（left bundle branch block，LBBB）、右束支傳導阻滯（right bundle branch block，RBBB）、異位起搏等情況，可破壞心臟正常激動順序，導致心室收縮不同步；另外，左心室內收縮不同步將影響乳頭肌收縮的協調性，導致或加重收縮期二尖瓣反流[7]。

心衰患者中心臟傳導障礙和不同步的現象較為常見。一項歐洲的調查發現，在LVEF≤35%的患者中，體表心電圖QRS 時間（QRS duration，QRSd）≥120 ms 占41%，QRSd≥150 ms 約占17%，合并RBBB 占7%，合并LBBB 或其他室內傳導延遲占34%[8]。另一項意大利注冊登記研究納入的心衰患者中，25%合并完全性LBBB，6%合并完全性RBBB，6%合并其他類型室內傳導延遲[9]。由此可見，心室不同步在心衰的發生、發展過程中起到重要作用，應用CRT 糾正心室不同步性成為心衰治療中一項重要內容。

1.2 CRT BVP 是最早提出并廣泛投入到臨床應用的CRT 治療策略。其通過右心室導線和經冠狀竇左心室導線對左、右心室進行同步起搏，一定程度上恢復心室電-機械同步性。目前已有較多關于BVP-CRT 的研究證據和臨床經驗，其對中重度藥物難治性心衰伴心室不同步患者的療效也陸續得到證明，包括MIRACLE 研究[10]、COMPANION 研究[11]、CARE 研 究[12]、REVERSE 研 究[13]、MADIT-CRT 研究[14]、RAFT 研究[15]等，均提示BVP-CRT 能通過增加心室收縮同步性，改善患者心衰癥狀、生活質量和預后。另外，在心衰合并房室傳導阻滯（atrial ventricular block，AVB）有起搏適應證的患者中，BVP能減少傳統右心室起搏（right ventricular pacing，RVP）導致的心室不同步性，改善左心室重構、生活質量和紐約心臟病協會（New York Heart Association，NYHA）心功能分級，并降低死亡和心衰惡化住院風險[16]。

然而，BVP-CRT 仍存在局限性，研究表明約有30%～40%患者對BVP-CRT 無反應[17]；并且冠狀竇左心室導線植入難度大，受冠狀靜脈解剖結構變異影響，有時無法放置于理想的位置[18]；另外，BioPace研究指出BVP 直接起搏心肌仍會導致一定程度的心室不同步，不能使希浦系統完整的窄QRS 波群患者獲益[19]。因此，發展更符合心臟生理功能的CRT策略成為臨床實踐的迫切需求。

2 希浦系統起搏在心衰中的應用

在結構正常心臟中，希氏束從房室結發出后，走行在膜部室間隔下沿，而后穿入肌部室間隔頂部分為左、右束支，最終與浦肯野纖維網連接[6，20]。隨著研究深入，發現希氏束存在3 種解剖類型[21]：（1）走行于膜部室間隔下部，表面由心內膜和薄層心肌覆蓋，占46.7%；（2）走行于肌部室間隔內，與膜部室間隔下緣分離，占32.4%；（3）走行在膜部室間隔上，近乎裸露，表面僅有心內膜覆蓋，占21%。完整的希浦系統是心臟電沖動從心房下傳至心室的通路，確保心室快速、同步化除極和收縮。基于其解剖學和生理學特點，直接起搏希浦系統以實現接近生理狀態的心臟收縮成為CRT 發展的新方向。

2.1 希氏束起搏（His bundle pacing，HBP）在心衰治療中的應用 HBP 是指將主動固定型導線頭端植入到希氏束區域，發放電脈沖直接刺激希氏束纖維使其發生除極并沿傳導系統下傳，產生心肌激動和收縮。早在20 世紀70 年代，便有關于HBP 的動物實驗和臨床探索[22]。

2.1.1 HBP 在心衰合并心房顫動（下稱房顫）治療中的應用 心衰合并房顫行房室結消融術是起搏器治療指征，然而傳統RVP 會對心功能產生不良影響[23]。CRT 是解決上述問題的一種策略，但目前證據較少，主要來自CRT 臨床研究的亞組分析[24]；另外，BVP 直接起搏心肌仍導致一定程度的心室收縮不同步，對于窄QRS 波群的患者，研究并未證明BVP能帶來臨床獲益[25]。因此，HBP 作為目前可產生最接近心臟生理性傳導的起搏方式，具有潛在價值。

2000 年，Deshmukh 等[26]首次將HBP 應用于擴張型心肌病心衰合并房顫行房室結消融術的患者中，隨訪觀察到HBP 能顯著降低左心室舒張末期/收縮末期內徑（left ventricular end diastolic/systolic dimensions，LVEDd/LVESd）、增加LVEF。2017 年發表的另一項研究成功為42 例心衰合并房顫接受房室結消融且自身QRSd 正常的患者植入永久HBP，經過中位20 個月的隨訪，同樣發現HBP 顯著提高LVEF，降低LVEDd、心功能分級及利尿劑使用比例[27]。隨后，Vijayaraman 等[28]也報道了類似的結果，并認為HBP 產生良好的心室電-機械同步性，遏制了心室不良重構的發展。上述研究結果支持HBP 在心衰合并房顫行房室結消融術后患者中的安全性和有效性，提示HBP 可能成為此類患者的一種治療選擇。

2.1.2 HBP 在心衰伴心室收縮不同步患者中的應用 心衰伴心室收縮不同步是目前CRT 治療的主要適應證，尤其是LVEF≤35%合并LBBB 和QRSd延長的藥物難治性心衰患者[1]。目前已有充分證據證明CRT 對此類患者的療效，但仍存在約30%的無反應者[17]。HBP 作為一種生理性起搏方式，是否能應用于此類CRT 適應證患者是目前研究的熱點之一。早在2010 年，Daniel 等[29]對10 例心衰伴心室收縮不同步患者進行初始HBP 植入，其中7 例QRSd 顯著縮短，并明顯短于BVP 下的QRSd。通常認為HBP 糾正LBBB 潛在機制為希氏束縱向分離學說[30]。Gaurav 等[31]對心電圖表現為LBBB 的心臟傳導和室間隔激動模式進行研究，根據阻滯部位不同，可分為完全傳導阻滯（complete conduction block，CCB）和完整浦肯野激動；其中CCB 包括左側希氏束內阻滯和近段LBBB 兩種類型，HBP 糾正比例分別為94%和62%，為HBP 應用于心衰伴LBBB 患者提供了理論依據。

陸續有研究報道HBP 在CRT 適應證患者中的療效。一項研究指出HBP 可顯著改善具有CRT 植入Ⅰ類適應證但左心室導線植入失敗患者的LVEF和心功能分級[32]。另一項雙中心、隨機、雙盲、交叉設計對照研究發現，HBP 在改善心室電同步性、生活質量評分、NYHA 心功能分級、6 min 步行距離和LVEF 方面的療效與BVP 相當[33]。此后有多項研究先后證明HBP 在具有CRT 適應證患者中的安全性和有效性，很大程度上推動了HBP 的應用[34-36]。

2.1.3 HBP 在起搏誘導心肌病（pacing Induced cardiomyo pathy，PICM） 治療中的應用 長期高比例RVP 會導致左心室功能惡化和LVEF 下降，一般將RVP 后新發的左心室功能不全稱為PICM[37]。該類患者心室不同步主要由非生理性心室起搏引起，通常其心臟傳導功能正常，是應用HBP 治療的理論基礎。有研究將11 例PICM 患者升級為HBP，發現升級后患者QRSd 顯著縮短，LVEDd、LVEF 和NYHA心功能分級顯著改善[38]。另一項研究在更大樣本量的PICM 患者中同樣觀察到升級HBP 在改善心臟電同步性和心室收縮功能方面的療效[39]。然而，目前關于該領域的研究證據較少，仍需要更大樣本量的隨機對照試驗提供有關升級HBP 的并發癥和遠期療效數據，并比較升級HBP 與升級CRT 的療效差異。

2.2 左束支起搏（left bundle branch pacing，LBBP）在心衰治療中的應用 HBP 仍有許多不足，例如導線植入受到希氏束解剖位置及分型、心臟大小、瓣膜情況等因素影響，操作難度較大，且糾正遠端束支傳導阻滯的成功率不高[40]。另外，HBP 起搏閾值高于RVP，并且隨著起搏時間延長，起搏閾值可能顯著升高[41]。鑒于上述HBP 存在的局限性，近年來提出LBBP 的概念和技術，通過將導線頭端穿經室間隔到達左心室間隔心內膜下的左束支區域，發放電脈沖以奪獲左束支，使左心室心肌快速、同步除極。LBBP 作為一種新型的HBP 方式，陸續有研究探索其在心衰治療中的價值。

2.2.1 LBBP 發展和探索 黃偉劍等[42]首次報道為1 例HFrEF 合并LBBB 的患者成功行LBBP，經過1年的隨訪，患者LVEF 增加，LVEDd、腦鈉肽和NYHA 心功能分級下降，且未再發生心衰住院事件。隨后，一項前瞻性研究比較LBBP 和RVP 的心電圖特征和起搏參數，證明LBBP 能糾正LBBB 并顯著縮短QRSd，同時維持穩定、理想的起搏參數；并應用超聲心動圖展示了LBBP 導線在穿經室間隔到達左心室間隔面心內膜下的結構位置，提供了LBBP臨床可行性證據[43]。另一項研究使用SPECT-心肌灌注顯像評估32 例接受LBBP 植入患者的左心室機械同步性，發現LBBP 產生的左心室同步性顯著優于RVP，并與HBP 相當[44]。2019 年，LBBP 操作方案相繼被總結和發表[45-46]，極大地推動了LBBP 的臨床應用；此后，越來越多的研究證據支持LBBP 的可行性和有效性[47]。

2.2.2 LBBP 在心衰伴心室收縮不同步患者中的應用 已有研究將LBBP 應用于心衰合并LBBB 或心室傳導延遲等具有CRT 適應證的患者中。一項觀察性研究納入11 例HFrEF 合并LBBB 患者，發現LBBP 能顯著縮短QRSd 和左心室激動時間（left ventricular activation time，LVAT）并產生良好機械同步性，改善超聲心動圖指標（LVEF、LVESd、二尖瓣反流）、腦鈉肽和NYHA 心功能分級[48]。近期，一項大型前瞻性研究觀察了618 例成功接受LBBP 植入患者在平均18.6 個月的隨訪期內的安全性和有效性，發現LBBP 長期起搏參數維持穩定，顯著縮短QRSd 且縮短幅度大于既往報道的BVP-CRT 縮短QRSd 的幅度，提示良好的心臟電同步性，并觀察到LVEF 和LVEDd 顯著改善，尤其是在基礎QRSd≥120 ms 的患者中；該研究結果填補了LBBP 在長期安全性和有效性方面證據的空缺，并提示在伴心臟收縮不同步的患者中，LBBP 能改善心功能指標，在心衰再同步治療方面可能具有遠期的治療價值[49]。

2.2.3 LBBP 在其他類型心衰治療中的應用 對于其他類型心衰或CRT 適應人群，也有關于LBBP 應用的報道。一項研究入選了持續性房顫行房室結消融、并具有植入型心律轉復除顫器（implantable cardioverter-defibrillator，ICD）適應證的患者，評估HBP 和LBBP 對心功能和ICD 放電的影響，發現HBP 能顯著改善心功能并減少ICD 不恰當放電[50]。

對于PICM 患者，有研究嘗試升級LBBP，經過6 個月隨訪，患者LVEF 從術前34%升高至63%，LVEDd 和NYHA 心功能分級有所改善[51]，但目前相關研究證據僅限于此，關于升級LBBP 的安全性和遠期療效尚無定論，仍處于探索階段。

除上述適應證外，非缺血性心肌病也是導致心衰的重要原因之一，近期一項前瞻性、多中心研究在具有CRT 或起搏器植入指征的非缺血性心肌病患者（LVEF≤50%）中發現LBBP 能顯著改善患者LVEF、LVESd 和NYHA 心功能分級，在隨訪過程中未發生心衰住院或死亡事件[52]。

2.3 希浦系統起搏和BVP 的對比 目前直接比較希浦系統起搏和BVP 的研究較少，但根據現有證據似乎提示HBP 及LBBP 能產生較BVP 更好的心室同步性，為心功能帶來更多獲益。

Ahran 等[53]進行了一項前瞻性急性交叉試驗，直接比較HBP 和BVP 對心室電同步性和血流動力學的影響，結果得出HBP 和BVP 均能顯著縮短QRSd、LVAT 和左心室不同步指數，并改善外周動脈收縮壓，而且HBP 對上述指標的改善程度均大于BVP，提示HBP 產生比BVP 更好的電同步性和血流動力學效應。HIS-SYNC 研究是一項前瞻性、隨機、單盲對照研究，比較HBP 和BVP 應用于CRT適應證患者的療效，結果發現HBP 能顯著縮短QRSd 而BVP 不能；兩者均能顯著改善LVEF，但改善程度、CRT 反應率之間無顯著差異；該研究受制于樣本量、檢驗效能和組間交叉，未能有效證明兩種起搏方式孰優孰劣[54]。隨后針對HIS-SYNC 研究意向性分析策略帶來的偏倚，研究者采用實際接受治療分組和按照研究方案分組兩種策略，對HIS-SYNC 研究進行了二次分析，結果顯示在縮短QRSd 方面，HBP 優于BVP；兩種起搏方式均能顯著改善LVEF，HBP 對LVEF 的改善程度有高于BVP的趨勢，但未達到統計學顯著性[55]。

近期一項研究對比了BVP-CRT、HBP 和LBBP在HFrEF 合并LBBB 患者中的療效，結果顯示LBBP 和HBP 對LVEF 和NYHA 心功能分級的改善顯著優于BVP[56]。另一項研究也顯示LBBP 在改善LVEF 和CRT 反應率方面有優于BVP 的趨勢[57]。

上述研究結果之間存在一定的異質性，尚不能明確希浦系統起搏和BVP 相比是否能產生相近或更優的療效，有待前瞻性設計的非劣效或優效性對照試驗來解答該問題。

2.4 希浦系統起搏適應證 目前國際上沒有專門針對希浦系統起搏的指南或專家共識，但在其他心律失常診療指南中提出了相關推薦。2018 年美國心臟病學會緩慢性心律失常診療指南[58]建議LVEF 在36%～50%、預計心室起搏比例＞40%的AVB 患者考慮植入CRT 或HBP。2019 年歐洲心臟病學會室上性心動過速專家共識推薦導管消融和藥物無效的心動過速誘導心肌病患者在行房室結消融后植入CRT 或HBP[59]。

2021 年發表的《希氏-浦肯野系統起搏中國專家共識2021》系統地歸納了現階段希浦系統起搏應用于心衰或心功能下降患者的適應證[60]：（1）心動過緩（包括房顫）患者具有起搏適應證，預計心室起搏比例≥40%，LVEF＜50%，應該考慮希浦系統起搏；（2）慢性房顫行房室結消融患者，應該考慮希浦系統起搏；（3）已植入起搏器或ICD 的低射血分數患者，心功能惡化伴高比例RVP，可考慮希浦系統起搏；（4）符合CRT 適應證但左心室導線植入失敗的患者，應該考慮希浦系統起搏；（5）竇性心律或房顫患者，經標準抗心衰藥物優化治療后NYHA 心功能分級≥Ⅱ級，合并LBBB，QRS 時間≥130 ms，LVEF≤35%，可以考慮希浦系統起搏；（6） 常規BVP-CRT 無反應者，可以考慮希浦系統起搏。

3 總結

CRT 已經成為心衰器械治療中的重要手段，希浦系統起搏利用心臟自身傳導系統，產生較BVP 更接近生理狀態的心室激動和機械收縮。然而目前相關研究證據尚不充分，遠期預后仍未十分明確，BVP仍然是目前指南推薦的CRT 主要實現方式，希浦系統更多作為BVP-CRT 的補充或補救措施。但隨著心臟電生理機制研究的深入、植入器械的改進和操作技術的革新，希浦系統起搏在心衰治療方面將擁有廣闊的應用前景。