紅細胞分布寬度與膿毒癥相關性的研究進展

孟宇綜述，王志強審校

（天津醫科大學總醫院重癥醫學科，天津300052）

紅細胞分布寬度（red blood cell distribution width，RDW）指紅細胞體積變異系數，是用紅細胞體積標準差與平均紅細胞體積的比值來量化紅細胞體積的異質性，是一項反映紅細胞形態異質性的血液指標，可由全自動血細胞分析儀快速測得[1]。其參考范圍為11.5%～15%，與許多疾病狀態相關，包括心血管疾病、癌癥和糖尿病。RDW降低的臨床意義有限，但RDW升高在多個領域具有重要的臨床意義[2-3]。膿毒癥是由于宿主對感染的反應失調而導致的危及生命的器官功能障礙，是危重癥患者死亡的主要原因之一，及早識別診斷膿毒癥及其嚴重程度，是提高患者生存率的關鍵。對危重患者的回顧性和前瞻性研究表明，RDW增加也是膿毒癥和膿毒癥休克死亡率的一個強有力的獨立危險因素。研究顯示，RDW與膿毒癥有很大關聯，其可能成為預測膿毒癥的一項新標志物，現就RDW與膿毒癥相關的研究進展作一綜述。

1 RDW水平與膿毒癥死亡率增加有關

1.1 RDW水平與成人膿毒癥 近年來研究表明，入院RDW升高可作為預測膿毒癥短期死亡率的指標。Sadaka等[4]根據入院第1天的RDW將成人膿毒癥患者分為5組，發現第4和第5個五分位RDW值升高的患者死亡率分別是最低五分位數（RDW<13.5%）患者的38.1倍和39.6倍。Chen等[5]發現RDW>15.6%的患者住院死亡率最高，是RDW在14%～15.6%患者死亡率的兩倍多，而RDW<13.1%患者的死亡率僅為1.6%，提示RDW升高可預測膿毒癥患者住院死亡率。Lorente等[6]在一項前瞻性多中心研究中發現，在重癥監護病房（ICU）的膿毒癥患者中，死亡組的第1周RDW持續高于存活組，提示膿毒癥患者在ICU第1周的RDW與膿毒癥嚴重程度和死亡率相關，RDW可作為判斷膿毒癥患者預后的生物標志物。Jiang等[7]在一項前瞻性研究中依據《國際膿毒癥和膿毒性休克管理指南》，給予所有膿毒癥患者全面系統的治療，結果發現存活組和死亡組在ICU第1天的RDW差異無統計學意義，而在入院第3天和第7天，死亡組RDW明顯高于存活組；且RDW與ICU膿毒癥患者28 d死亡率顯著相關，提示RDW可評估膿毒癥患者預后，幫助判斷治療效果。Kim等[8]在一項前瞻性研究中，對嚴重膿毒癥和（或）膿毒性休克患者實施早期目標導向治療，結果發現入院后72 h RDW增加與不良臨床結果顯著相關，且基線RDW和RDW較基線增加值的聯合應用可作為膿毒癥潛在的獨立預后指標。因此，不僅基線RDW與膿毒癥不良預后相關，RDW的動態升高對評估膿毒癥預后也有重要的臨床價值。此外，上述前瞻性試驗提示，RDW有助于成人膿毒癥患者療效的評估。

1.2 RDW水平與老年膿毒癥 年齡是影響膿毒癥患者病死率的重要因素，有研究發現膿毒癥休克患者年齡每增加1歲，死亡風險增加1.6%[9]。在上述RDW與膿毒癥的研究中，研究對象均為成年膿毒癥患者（包括老年患者，即年齡≥65歲），因此有學者考慮了年齡因素對研究結果的影響，研究了RDW與65歲以上膿毒癥患者的關聯。Wang等[10]通過研究老年嚴重膿毒癥和（或）膿毒癥休克患者的臨床資料發現，入院RDW是老年膿毒癥患者住院死亡率的獨立預測因子。Kim等[11]回顧老年嚴重膿毒癥患者的資料發現，RDW水平每增加1%，30 d死亡率增加10%，提示RDW可以獨立預測30 d死亡率。Ju等[12]在一項觀察性研究中，給予老年膿毒癥患者血液動力學支持治療和經驗性及細菌培養指導的抗生素治療，結果發現，在RDW>15%的老年感染性休克患者中，RDW水平的持續升高比RDW本身水平更有助于預測住院死亡率，且RDW的動態變化與SOFA評分高度相關。以上研究均提示RDW與老年膿毒癥預后相關。

1.3 RDW水平與新生兒敗血癥 新生兒敗血癥是一種臨床綜合征，以全身感染癥狀為特征，并在出生后第1個月伴有菌血癥。新生兒RDW的參考區間高于年齡較大的兒童和成人。出生時，足月和晚期早產兒的RDW參考下限為15.5%，參考上限為20%，早產兒略高（高達23%），早產兒RDW的平均正常范圍為17.8±2.1，足月兒是16.7±1.6；出生時RDW值高表明異紅細胞增多；低值與微細胞增多有關[13]。感染性休克患兒RDW明顯高于嚴重感染患兒和膿毒癥患兒（P<0.000 1）。RDW與C反應蛋白（CRP）呈顯著正相關。Ellahony等[14]發現，RDW不僅有助于預測新生兒敗血癥死亡率，而且能預測其嚴重程度。趙育弘等[15]發現，動態監測RDW對早產兒敗血癥的早期診斷、病情嚴重程度及預后評估具有一定價值。Martin等[16]進行的前瞻性研究發現，新生兒敗血癥組RDW水平（19.90%）明顯高于健康對照組（18.90%，P<0.001），新生兒敗血癥死亡組的RDW顯著高于存活組（P<0.003），Kaplan-Meier曲線顯示RDW值明顯增高（RDW≥20%）的新生兒敗血癥患者死亡率顯著增加（P<0.02）。

2 RDW對膿毒癥的診斷價值

目前經典的膿毒癥標志物除CRP、降鈣素原（PCT）和乳酸外，還有其他炎癥標志物如IG(免疫球蛋白)和DNI（從髓過氧化物酶反應細胞總數中減去成熟的多形核白細胞），但這其中的有些指標并不方便獲取。近年來研究發現，RDW對膿毒癥的診斷同樣具有重要意義。一項韓國的研究顯示，膿毒癥患者的入院RDW明顯高于健康對照組（最佳臨界點>13.7%，曲線下面積0.951），在28 d死亡率預測中，RDW的變異系數和標準差的曲線下面積（分別為0.766和0.732）高于乳酸（0.712），提示RDW水平有助于膿毒癥的鑒別診斷[17]。Park等[18]對21例成人Still′s病患者、27例膿毒癥患者和30名健康對照者的病歷資料進行回顧性分析發現，膿毒癥患者的入院RDW中位數高于Still′s病患者（15.0%vs.13.3%，P=0.001），兩組患者的RDW中位數均顯著高于健康對照組。對于早期發熱需要住院的患者，當RDW≥14.8%（OR=17.549）時提示診斷更傾向于膿毒癥而不是Still′s病，提示RDW可作為成人Still′s病與膿毒癥早期鑒別診斷的快速、有效指標。一些研究還將RDW與傳統的炎癥指標，如PCT、CRP等進行比較，發現RDW對膿毒癥的診斷價值并沒有超過PCT及CRP[19]，但RDW與血小板分布寬度（PDW）和中性粒細胞/淋巴細胞計數比值（NLCR）等指標聯合應用可提高膿毒癥診斷的準確性[20]。

3 出院RDW與膿毒癥預后

Purtle等[21]在一項雙中心觀察性研究中發現，出院時RDW升高是隨后ICU患者全因死亡率強有力的預測因素；在膿毒癥患者中，出院RDW>15.8%組和RDW14.7%～15.8%組的30 d死亡率分別是RDW≤13.3%組的5.4倍和2.8倍，提示出院RDW水平較低的患者生存率更高。龔艷等[22]根據膿毒癥患者出院時RDW值是否高于入院時，將患者分為RDW升高組和非升高組，比較兩組臨床特征發現，兩組患者入院時RDW無顯著差異，經早期目標導向治療后，與RDW非升高組相比，RDW升高組APACHEⅡ評分、合并慢性腎功能不全及血流感染等不良臨床結局比例均明顯升高；RDW升高組28 d和90 d累積生存率均較RDW非升高組明顯降低。以上研究均提示在住院過程中，RDW呈下降趨勢的膿毒癥患者臨床預后更好，且患者恢復出院時RDW水平不一定為正常水平。

4 RDW與膿毒癥關聯的可能機制

迄今，膿毒癥患者RDW升高的機制尚不十分明確。膿毒癥可引起微血管功能失調、局部缺氧，增加紅細胞氧化應激，降低紅細胞抗氧化能力。膿毒癥對紅細胞的影響包括紅細胞體積、血紅蛋白攜氧能力、形態學、紅細胞變形性、抗氧化狀態、細胞內Ca2+穩態、膜蛋白、膜磷脂再分布和紅細胞氧依賴性三磷酸腺苷流出（微血管自動調節中涉及的紅細胞缺氧信號機制）的變化[1]。RDW增加可由炎癥、氧化應激、器官功能障礙、神經體液調節等因素引起[22]，其中炎癥可能是主要原因。

4.1 炎癥 CRP、PCT等炎癥指標已被證明與膿毒癥的嚴重程度和預后有關[23]。研究表明，RDW與血沉、腫瘤壞死因子等炎癥標志物相關[24]，提示RDW亦可作為炎癥標志物，其可能機制為炎癥影響了紅細胞的成熟，引起骨髓抑制，從而減少促紅細胞生成素產生，降低鐵的生物利用度，引起促紅細胞生成素抵抗和紅細胞凋亡，使未成熟的紅細胞進入血液循環，導致RDW的增加[21]。此外，膿毒癥可誘發溶血，引起紅細胞的壽命縮短[25]，從而可能引起RDW的增加。

4.2 氧化應激 氧化應激對造血細胞穩態調節起非常重要的作用，特別是紅細胞和造血干細胞對活性氧簇(ROS)的失控積累高度敏感，ROS增多往往會導致溶血，即紅細胞的破壞和壽命縮短[26]，從而可能引起RDW增加。氧化應激還可通過ROS激活氧化還原敏感的轉錄因子（核因子-κB）和應激激酶，增加促炎癥介質的表達[27]。高氧化應激可降低紅細胞存活率，促進應激性紅細胞生成，引起網織紅細胞向外周血的釋放，從而增加RDW[26]。

4.3 器官功能 膿毒癥患者RDW增加可能與膿毒癥存在器官功能障礙有關。研究發現，RDW可作為心臟疾病[28]、肝臟疾病[29]的重要預測因子，且RDW與腎臟功能存在聯系[30]。紅細胞對膿毒癥引起的損傷高度敏感，是微血管功能異常的一個重要因素，因此RDW升高可作為膿毒癥的早期預警信號，提示可能已存在器官功能障礙。

4.4 神經體液調節 膿毒癥患者的腎素-血管緊張素系統顯著激活。有研究表明，血管緊張素Ⅱ可通過上調促紅細胞生成素水平和直接作用于紅細胞前體兩種方式影響紅細胞生成，從而可能引起RDW增加[31]。組織灌注不足是膿毒癥患者的常見臨床表現，如不及時糾正容易引起器官功能不全，進而增加膿毒癥患者死亡率[31]。血乳酸是判斷組織灌注不足的常用臨床指標，研究表明，RDW與血乳酸存在相關性[32]，提示RDW升高可能與組織灌注不足有關。

4.5 營養狀態 膿毒癥患者常合并營養不良，引起營養缺乏，如鐵、葉酸和維生素B12缺乏，從而影響紅細胞成熟。同時營養不良可能降低免疫力，使感染進一步加重，導致惡性循環[25]。

綜上所述，RDW是一項便捷又經濟的臨床指標，研究證明RDW升高可作為膿毒癥預后的預測指標。與其他傳統炎癥標志物相比，RDW對膿毒癥的診斷價值尚存在一些爭議，但RDW的動態變化及與其他指標聯合應用，可提高對膿毒癥預后判斷的準確性。至于RDW對膿毒癥臨床治療的指導價值及具體機制，還需要更多、更深入的研究去證實。