EAACI和WAO嚴重過敏反應指南長期管理解讀及證據分析

駱兵，張紫薇，葛衛紅，汪小海

(1.南京大學醫學院附屬鼓樓醫院藥學部，南京 210008；2.中國藥科大學基礎醫學與臨床藥學學院，南京 210009；3.南京大學醫學院附屬泰康仙林鼓樓醫院麻醉科，南京 210008)

目前，國際上現有的嚴重過敏反應診治指南涵蓋了急救管理和長期管理兩部分內容，其中長期管理部分強調管理計劃的制定和腎上腺素自動注射器(epinephrine autoinjector，EAI)的應用。國內對嚴重過敏反應患者的長期管理尚不成熟，需進一步規范嚴重過敏反應出院后治療。筆者在本文對2014年《歐洲變態反應與臨床免疫學會嚴重過敏反應指南》[1](Anaphylaxis：guidelines from the European Academy of Allergy and Clinical Immunology， 簡稱EAACI指南)和《世界過敏組織嚴重過敏反應指導意見2020》[2](World Allergy Organization Anaphylaxis Guidance 2020，簡稱WAO指南)的長期管理部分內容進行解讀，其中EAACI指南采用牛津循證醫學中心[Oxford Centre for Evidence-based Medicine，OCEBM，證據水平如下：Ⅰ級，系統評價、薈萃分析和隨機對照試驗；Ⅱ級，兩組非隨機研究(例如隊列研究、病例對照研究)；Ⅲ級，一組非隨機研究(例如測試前后比較)；Ⅳ級，描述性研究，包括結果分析(單項設計、病例系列)；Ⅴ級，病例報告和專家意見，包括敘述性文獻、評論和共識性聲明。推薦等級：A級，一致的Ⅰ級研究；B級，一致的Ⅱ級或Ⅲ級研究、I級研究的推斷；C級，Ⅳ級研究、Ⅱ級或Ⅲ級研究的推斷；D級，Ⅴ級證據、仍有爭議的不一致或不確定的任何級別研究]分級標準，同時對兩部指南中個體化書面管理計劃的制定、EAI的應用、免疫療法、預防及心理干預相關的引文證據類型和質量水平進行分析，并討論最新的研究證據，以期為嚴重過敏反應的長期管理提供參考。

1 制定長期管理計劃的必要性

過敏反應患者的長期治療始于使用體內或體外試驗，并根據詳細的過敏史對觸發過敏原進行確認，過敏專科營養師可以幫助患者確定食物誘因并提供建議，指導患者辨別隱藏的過敏原以及交叉過敏反應。由于難以對嚴重過敏反應設計隨機對照試驗，迄今為止很少有高質量的研究發表，仍需更多的大樣本研究彌補不足。EAACI指南推薦，從確診過敏反應開始，應實施過敏反應管理計劃以防止其復發，并幫助識別和治療過敏反應的再次發作，此建議推薦等級為C級(III類證據)；過敏反應管理計劃應包括避免接觸過敏原的建議、過敏反應應急行動計劃以及不同情況的應對方法。基于一篇關于過敏反應的專家綜述[3]，WAO指南指出個體化過敏反應管理計劃應該是過敏反應患者長期管理的一部分，應根據患者年齡、伴隨疾病、并發用藥和觸發因素進行個體化過敏反應教育和管理；其他注意事項還包括：確定誘因、盡快使用腎上腺素、控制危險因素、攜帶手機、及時呼救、避免復發、隨訪/反復評估嚴重過敏反應的誘因[4]。EAACI指南和WAO指南的推薦均基于一項縱向前瞻性和病例對照研究[5]，研究中747例確診花生或堅果過敏的患兒/家長/學校工作人員接受了培訓，該研究表明個性化的管理計劃大大降低了過敏反應的復發率和嚴重程度。盡管常規的過敏反應管理計劃具有潛在益處，但目前仍缺乏強有力的證據來指導臨床實踐。目前過敏管理計劃尚未被普遍接受，支持使用過敏反應自我管理計劃的現有證據與哮喘等其他長期疾病相比仍極其薄弱，仍需正式評估過敏管理計劃的有效性和成本效益。

2 EAI的應用

腎上腺素是治療過敏反應的一線藥物，被世界衛生組織列為治療過敏反應的基本藥物。盡管腎上腺素具有舉足輕重的作用，但自動注射形式在大多數國家仍不易獲得。一項評估和管理過敏反應必備要素的全球可用性調查[6]結果顯示，仍有部分患者和家庭難以負擔EAI費用。英國一項調查兒童和青少年使用EAI的多中心研究[7]報告指出，僅16.7%的人在經歷過敏反應時使用EAI。準確使用EAI對于降低過敏反應死亡率和發病率至關重要，一篇關于醫生對EAI的態度和患者依從性的綜述指出，EAI處方和給藥率普遍較低，設備易用性、可操作性和培訓次數會影響臨床工作者偏好和患者的依從性[8]。一項關于社區藥師對EAI的了解程度研究表明，對包括社區藥師在內的醫務人員進行EAI培訓十分重要，藥師應該在過敏等緊急情況下為患者提供幫助[9]。

2.1EAACI指南關于EAI適應證的建議 EAACI指南指出，出院前應評估未來發生過敏反應的風險，為有復發風險的人群開具EAI，并為患者提供出院建議表，包括避免接觸過敏原和EAI使用說明，此建議推薦等級為D級(Ⅴ類證據)。同時明確提出EAI絕對適應證和相對適應證，其中符合一種適應證的患者應給予EAI處方，存在兩種或以上適應證的患者，強烈推薦給予其處方，專家過敏反應評估可能有助于平衡處方利弊。

2.1.1EAI絕對適應證 以下為至少開具一個EAI的絕對適應證：①既往對食物、乳膠、空氣過敏原(動物)或其他不可避免的誘因(藥物)引發的過敏反應；②既往運動誘發的嚴重過敏反應；③既往特發性嚴重過敏反應；④既往伴食物過敏的不穩定的、中度至重度的持續哮喘患者(不包括花粉食物綜合征)；⑤既往毒液過敏伴有全身癥狀的成人患者[接受毒液免疫療法(venom immunotherapy，VIT)治療除外]和全身皮膚癥狀的兒童患者；⑥對于潛在的肥大細胞紊亂或血清類胰蛋白酶基線濃度升高，以及任何既往對昆蟲叮咬的全身過敏反應(包括接受VIT治療的患者)。EAACI將以上建議作為C級推薦(Ⅳ類證據)。

2.1.2EAI的相對適應證 以下為至少開具一個EAI的相對適應證：①既往對花生和(或)堅果的輕度至中度過敏反應，EAACI將其作為C級推薦(Ⅳ類證據)；②青少年或年輕人食物過敏，EAACI將其作為C級推薦(Ⅳ類證據)；③遠離醫療救治地區和既往對食物、毒液、乳膠或空氣過敏原有輕度至中度過敏反應，EAACI將其作為D級推薦(Ⅴ類證據)，以上建議基于專家共識得出；④既往對食物有輕度至中度過敏反應，EAACI將其作為D級推薦(Ⅴ類證據)。

2.1.3建議使用兩個EAI的適應證 在超過80%的病例中，醫療保健專業人員還提供更大劑量的腎上腺素。以下為建議使用兩個EAI的適應證：①并存的不穩定或中度至重度持續哮喘和食物過敏；②并存的肥大細胞疾病和(或)胰蛋白酶基線濃度升高。以上兩條建議在EAACI指南中推薦等級為C級(Ⅳ類證據)；③由于地理或語言障礙，無法快速獲得醫療援助來處理過敏反應；④既往要求在到達醫院之前使用一劑以上腎上腺素；⑤既往發生過接近致命的過敏反應；⑥根據患者體質量計算得出第一劑所注射的自動注射器劑量過低。其中第三至六條建議均基于專家共識，在EAACI指南中推薦等級為D級(Ⅴ類證據)。

目前，國際指南建議對出現嚴重過敏反應的患者使用EAI進行自我治療。EAACI工作組調查了26名專家開具EAI處方數量和影響他們決定的原因，結果表明對需要開具EAI的劑量缺乏共識，大多數過敏專家給每位患者開具一個EAI，若出現肥大細胞增多癥、哮喘、體質量超標、嚴重過敏史或緊急情況受限等情況，專家傾向于開具多劑量EAI[10]。

2.2WAO指南關于EAI應用的建議

2.2.1EAI的標準劑量 關于EAI標準劑量，WAO指南給予相關證據支持并討論了新型EAI的研究進展。目前EAI有兩種劑量：0.15和0.3 mg，分別用于體質量15～<30 kg和≥30 kg患者，其中0.15 mgEAI針長12.7 mm。EAI針頭長度變化影響皮下和骨內/骨膜注射風險[11]。超聲研究表明，0.15 mgEAI針頭對于體質量<15 kg的患者可能過長，而0.3 mgEAI 針頭對于體質量≥30 kg患者可能過短[12]。新上市的0.1 mg EAI劑量更小，針頭更短(標稱暴露針頭長度7.5 mm)，更適合體質量7.5～15 kg患者[13]。一項比較AUVI-Q(新型EAI，可為有過敏反應風險的患者提供視聽提示)和EpiPen Jr的實用性和患者偏好的研究表明，與EpiPen Jr相比，未受過訓練的成年人更傾向于使用AUVI-Q且正確使用可能性更高[14]。

2.2.2EAI替代方案 WAO指南指出，如果無法獲得EAI或負擔不起EAI，醫生可能推薦其他制劑，如預裝腎上腺素注射器(如果沒有，則需接受1 mL注射器和腎上腺素安瓿訓練，并經過書面培訓以制定正確劑量)。這一推薦主要基于一項關于注射器儲存腎上腺素穩定性和無菌的系統評價[15]，結果表明在推薦儲存條件下，1 mg·mL-1腎上腺素在注射器中至少穩定3個月，0.7 mg·mL-1腎上腺素在注射器中至少穩定8周，預裝常用濃度腎上腺素注射器可能是EAI替代方案之一。一項試驗表明，使用預充式注射器患者比使用EAI患者多61%(OR4.07，95%CI1.29～12.86)[16]。關于EAI治療過敏反應的臨床有效性、成本效益指南的系統評價指出，尚無證據表明EAI相比于腎上腺素手動給藥在治療過敏反應個體方面臨床有效性和成本效益，尚無指南明確說明在治療過敏反應時應首選EAI或手動抽取腎上腺素[17]。

3 免疫調節方法

3.1VIT

3.1.1VIT有效性 對于大多數人來說，膜翅目昆蟲叮咬會產生短暫的局部炎癥反應(如疼痛、發紅、腫脹)，但對于對毒液成分過敏的人而言，反應可能是嚴重的，甚至是致命的。由于成人和兒童應用VIT有效，因此EAACI指南推薦給予毒液引起嚴重過敏反應的兒童和成人以及既往由毒液過敏引起全身皮膚過敏反應的成人VIT，推薦等級為A級(Ⅰ類證據)；部分有皮膚刺痛反應的兒童在沒有VIT治療指征的情況下，可能受益于使用EAI；對于僅出現皮膚過敏反應的患者，只有當存在其他危險因素或生活質量受損時才推薦VIT。一項綜述指出，皮下注射VIT是治療膜翅目昆蟲叮咬所致嚴重反應最有效的方法，VIT對疾病有改善作用且對生活質量量表有顯著有益影響[18]，另一項研究也表明，VIT可改善患者生活質量[19]。WAO指南指出，由昆蟲毒液所致過敏反應患者應接受相關標準化VIT至少3～5年，并且療效可持續數十年[20]，對于高風險患者(如老年人、伴有心肺疾病、基礎血清類胰蛋白酶水平升高以及 VIT 之前或期間出現嚴重不良反應患者)，應接受5年以上VIT。VIT可有效降低易感患者發生嚴重不良反應復發的風險，且VIT持續時間越長，復發風險越低[21]。由于針對嚴重過敏反應患者群體開展雙盲、安慰劑對照試驗存在一定倫理問題，此結論在證據支持方面仍不充足，應通過進一步研究解決。

3.1.2VIT安全性 關于VIT用于全身毒液過敏反應的不良反應，EAACI指南給出了證據支持。一項回顧性研究對3種不同膜翅目昆蟲VIT方案的安全性進行了比較，結果表明快速方案和超快速方案對過敏患者是安全的，與集群方案相比具有更少的不良反應[22]。而在歐洲進行的一項前瞻性多中心研究[23]指出，快速方案比慢速方案發生的不良反應更多。一篇綜述指出，VIT對膜翅目昆蟲毒液過敏的患者有效，奧馬珠單抗已顯示出保護患者免受VIT相關嚴重反應的功效，但其達到耐受性和確保安全性的劑量和時間尚未確定[24]。意大利專家對膜翅目毒液過敏反應處理的共識指出，需提高對毒液過敏及VIT的認識和管理[25]。WAO指南指出，由于患者接受VIT后存在嚴重不良反應風險，故推薦所有患者日常攜帶 EAI，并注意避免膜翅目昆蟲叮咬[21]。基于以上，應增加對毒液過敏反應危險因素的了解，并研發更加有效且安全的VIT。

3.2藥物脫敏療法 藥物脫敏定義為誘導引起超敏反應的化合物出現暫時的臨床耐受性狀態，通過在短時間內(從幾小時到幾天)增加有關藥物(如抗菌藥物、胰島素、磺胺類藥物、化學治療藥物和生物制劑)的劑量，直到達到并耐受總累積治療劑量。EAACI指南指出，只有在醫生考慮風險和收益后、替代方法的效果不佳時或無法使用或禁忌使用的情況下才使用該方法。WAO指南指出，針對沒有安全有效替代藥物的患者應該接受藥物脫敏療法，如果在脫敏過程中發生過敏反應，應由專業醫療人員進行管理[20]。藥物脫敏療法主要用于IgE介導的或尚未確定藥物特異性IgE水平(如乙酰水楊酸)的過敏反應，而由脫敏引起的暫時臨床耐受狀態只能通過持續給藥來維持。

3.3食物口服免疫療法 關于西方人群食物過敏的研究主要集中在花生過敏的預防和治療上，通過早期將花生引入嬰兒飲食和花生口服免疫治療。首個用于治療花生過敏的口服免疫治療產品于 2020年1月獲得美國食品藥品管理局批準[26]。一項綜述回顧了現有的食物過敏脫敏的證據基礎，研究發現，對花生、雞蛋和牛奶等食物過敏的患者進行口服免疫治療有效，但由于持續脫敏效果問題，以及接受治療的患者過敏反應增加，這種干預措施是否具有成本效益尚不清楚。因此，須對該療法長期安全性和成本效益達成共識，以便將其作為常規治療[27]。

4 預防措施

4.1預防碘化造影劑過敏 對于接受放射造影術的人群，不建議常規預防性全身用藥[H1和(或)H2抗組胺藥或糖皮質激素]，因為其不能阻止危及生命的反應發生，EAACI指南將其作為A級推薦。WAO指南指出，對于造影劑致過敏反應風險增加的患者，應給予非離子造影劑，并應考慮術前使用糖皮質激素和抗組胺藥，但此建議仍存在爭議，術前用藥并不能預防所有可能的過敏反應[20]。目前尚未建立起降低造影劑所致急性嚴重超敏反應風險的策略。美國放射學會指出，抗組胺藥物和(或)糖皮質激素預防碘化造影劑過敏的有效性尚不清楚，只有微弱的證據支持藥理學干預[28-29]。

4.2預防抗蛇毒血清致敏 單獨皮下使用腎上腺素可降低抗蛇毒血清致敏風險，EAACI指南將此建議作為A級推薦。一項關于抗蛇毒血清輔助治療效果的系統評價表明，有兩項隨機對照試驗證實了低劑量腎上腺素在預防抗蛇毒血清致敏中的有益作用(OR：0.54，95%CI0.32～0.93)，但尚缺乏證實任何其他輔助治療作用的研究證據[29]。因此，仍需要更多研究來優化對復發性抗蛇毒血清相關過敏反應患者的管理。一項隨機、安慰劑對照試驗[30]結果表明，單獨使用氫化可的松并不能減少抗蛇毒血清所致嚴重不良反應，與氯苯那敏聯合應用可能有效，EAACI指南將此建議作為A級推薦，而WAO指南未提及該方面建議。

5 心理干預

EAACI指南指出，有關未來過敏反應風險的信息可能導致患者和護理人員壓力和焦慮，推薦采用心理干預來緩解焦慮，并將其作為教育培訓的一部分，最大限度提高生活質量，由于引文證據質量較低，EAACI指南僅給予此建議D級推薦。患有過敏反應的兒童即使焦慮也能正常生活，但必須解決過敏反應風險所致生理、認知和行為焦慮，父母應積極護理并對其進行心理干預。一項研究指出，在進行EAI處方和初始訓練后，可在每一次臨床訪視中重復培訓課程，并在心理上支持患者和家長，從而緩解患者和家長的擔憂和恐懼[31]。父母和青少年可能受益于個體化心理干預計劃，應支持青少年從父母管理向自我管理轉變。同時，WAO指南也強調營養師和心理學家進行干預的重要性，過敏反應復發可能影響患者情緒(如恐懼、焦慮等)和生活質量，應注意避免接觸過敏原而導致過敏反應復發。

6 討論

EAACI指南和WAO指南均強調嚴重過敏反應急救管理后長期管理的必要性，均對個體化管理計劃的制定、EAI的應用、免疫調節治療、預防及心理干預等內容進行了詳述，但是在具體內容和管理形式方面存在一定差異。

6.1兩部指南內容和形式異同點 在長期管理建議中，兩部指南均推薦制定個體化的書面管理計劃以預防過敏反應復發，建議患者日常配備EAI，必要時及時隨訪，并指出營養師和心理學專家干預的重要性。EAACI指南詳細闡述了EAI絕對適應證和相對適應證，并指出必要時患者可接受免疫療法，其主要包括VIT、藥物脫敏療法和食物口服免疫療法，通過采取預防措施避免嚴重過敏反應復發，建議適當進行心理干預以提高患者生活質量；WAO指南著重強調EAI的應用，并就其標準劑量給予相關證據支持，同時描述了新型EAI研究進展，但該指南所涵蓋的關于免疫療法、預防及心理干預措施的相關內容較少。在EAACI和WAO兩部指南中，EAACI指南以推薦意見形式給出建議，列舉了明確證據等級和推薦強度，其推薦強度基于證據質量進行權衡利弊而形成，而WAO指南并未提及，推薦意見不明晰。

6.2兩部指南對我國嚴重過敏反應長期管理的啟示

6.2.1研究證據質量有待提高 近期一項過敏反應文獻的系統綜述顯示，該領域缺乏高質量的證據支持當前的治療決策，循證證據仍有待補充[32]。目前應重點考慮以下不足，多個不同的過敏反應管理計劃和緊急行動計劃目前正處于深入研究階段，其證據結果仍需更多實踐進行驗證，過敏反應管理計劃在不同亞組(例如年齡、過敏類型、不同風險水平)中有效性和實用性的相關證據仍有待加強；關于EAI的標準劑量和使用人群仍需更多研究證據支持；關于免疫療法部分的引文證據，由于相關研究結果較少，目前尚不清楚VIT是否能夠預防致命反應，且缺乏關于生活質量的成本效益評估，不同給藥方案(慢速、快速和超快速給藥)對安全性影響的比較研究仍有待補充；在預防性用藥方面，關于預防碘化造影劑致敏有效性的研究以及免疫調節干預措施對降低過敏反應風險影響的研究有待加強；此外，仍需開展更多關于心理干預對患者生活質量、情緒和依從性影響的研究。

6.2.2推廣EAI在國內的應用 腎上腺素是過敏反應的一線治療藥物，鑒于自動注射形式的腎上腺素可操作性強，自20世紀70年代問世至今在嚴重過敏反應治療中發揮了重要作用，世界上多數國家推薦使用EAI。然而，目前EAI的使用率較低[33]，仍有許多國家和地區存在EAI供應有限以及成本過高導致的使用不足問題。國內外醫療資源存在一定差異，目前EAI在國內尚未普及使用，2021年我國香港關于急診室內EAI處方的共識聲明[34]指出，EAI應作為一線治療，并應為所有存在過敏風險的患者開具EAI處方。結合國際上先進指南的推薦建議，可考慮在國內推廣使用EAI，以提高過敏反應治療的及時性。

6.2.3加強國內嚴重過敏反應長期管理的必要性 目前，國內關于嚴重過敏反應出院后的管理尚不成熟，對其誘因和危險因素的認識仍不充分，應結合我國醫療現狀，充分利用現有醫療資源，構建合理的長期管理體系，主要包括明確誘因、制定個體化管理計劃、推薦使用EAI、預防復發、定期隨訪以及心理干預。針對嚴重過敏反應高風險患者，應優化長期管理流程，對患者(尤其是青少年)及其家屬進行培訓，培訓需包括如何避免誘因和識別癥狀，以及EAI使用時機和方法，并著重強調攜帶EAI的必要性，使患者能夠自我管理過敏反應的突發情況。同時，應為患者提供嚴重過敏反應的相關知識(如印刷宣傳手冊和提供在線資料)，以提高患者對過敏反應管理的意識。此外，通過構建共享數據庫對相關病例進行收集和統計，以便更好地進行管理，從而制定出適合我國國情的長期管理規范。

綜上，EAACI指南和WAO指南中急救管理和長期管理兩部分內容為臨床工作者進行臨床決策提供了科學依據，綜合兩部分內容有利于規范嚴重過敏反應的救治過程。鑒于嚴重過敏反應具有難預測、起病急的特點，目前高質量的臨床研究難以進行，現有證據質量偏低，國內關于嚴重過敏反應長期管理過程仍不完善，仍需更多的實踐證據加以補充，以指導嚴重過敏反應的長期管理。