1例氟尿嘧啶毒性反應致死亡案例藥學分析

李偉

(江西省婦幼保健院藥劑科，南昌 330006)

毒性反應指藥物劑量過大、用藥時間過長或藥物在體內蓄積過多時，對患者靶組織(器官)發生的危害性反應[1]。氟尿嘧啶(簡稱5-Fu)為細胞周期特異性抗腫瘤藥，臨床應用廣泛，可用于治療消化道腫瘤、肺癌、乳腺癌、宮頸癌、膀胱癌及皮膚癌等多種疾病[2]。筆者作為一名臨床藥師，對在臨床工作中遇到的1例使用5-Fu注射液治療侵蝕性葡萄胎后，發生嚴重毒性反應，最終導致患者死亡的案例進行報道，從死亡與用藥的相關性、引起毒性反應的原因、相關藥學建議等方面進行討論分析。以期警示臨床充分認識該藥物的毒性反應，減少該類事件的發生，保障患者用藥安全。

1 病例資料

患者，女，30歲，身高160 cm，體質量54 kg，因“停經2個月余，檢查發現宮內容物1 d”于2019年6月29日入院。入院后檢查：B超(2019年6月29日)：宮內容物、宮內未見孕囊、宮內見雜亂高回聲光團65 mm×46 mm；靜脈血人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotrophin，HCG)(2019年6月30日)：558 199.90 mU·mL-1；診斷為葡萄胎。2019年7月8日、7月22日兩次行清宮術。手術后復查：血HCG 8 261.61 mU·mL-1(2019年8月2日)、17 528.65 mU·mL-1(2019年8月9日)、27 949.06 mU·mL-1(2019年8月16日)、32 843.63 mU·mL-1(2019年8月23日)；磁共振平掃+增強(2019年8月22日)：宮腔左后方混雜信號包塊，考慮滋養細胞腫瘤伴局部出血，累及右側壁深肌層。血常規(2019年8月23日)：白細胞計數5.21×09·L-1、血紅蛋白142 g·L-1、平均血紅蛋白濃度375.00 g·L-1、血小板計數145×109·L-1、大型血小板比例43.60%、有核紅細胞計數0.01×109·L-1、有核紅細胞比例0.2%，尿常規、大便常規未見明顯異常。患者連續3周復查3次，血HCG升高>10%，結合影像學檢查，診斷為侵蝕性葡萄胎。

2 主要治療過程

經與患者充分溝通、排除禁忌證后，2019年8月27日開始，給予5-Fu注射液(天津金耀藥業有限公司，批號：1806051)1.5 g+0.9%氯化鈉注射液500 mL靜脈滴注，qd，持續8 d。2019年9月3日，患者訴昨日腹瀉3次，雙側口角糜爛。體檢：生命體征正常，兩側口角可見明顯糜爛面。給予蒙脫石散及枯草桿菌二聯活菌顆粒口服、康復新液外用。2019年9月6日，患者出現明顯惡心、嘔吐、腹瀉伴腹痛不適，腹瀉10余次、量少、黃色，口腔黏膜糜爛無法正常進食。予以補液，并給予鹽酸洛哌丁胺膠囊、蒙脫石散及枯草桿菌二聯活菌顆粒，康復新液外用。之后癥狀有所好轉，大便次數減少，腹痛緩解。2019年9月9日上午，患者腹瀉加重，每次持續2～3 min，黃色水樣便，伴持續臍周腹痛。禁食、補液，給予鹽酸消旋山莨菪堿注射液、奧替溴銨片、枯草桿菌二聯活菌腸溶膠囊。2019年9月10日，腹瀉情況稍有好轉，全腹壓痛，腸鳴音活躍，約7次·min-1，血常規(2019年9月9日)：白細胞0.91×109·L-1、紅細胞3.53×1012·L-1、血紅蛋白103 g ·L-1、血小板54×109·L-1、中性粒細胞百分比37.1%，CT提示回腸遠段、結腸腸壁彌漫性增厚。考慮為5-Fu所致IV度骨髓抑制，給予重組人粒細胞刺激因子注射液，同時繼續給予補液、止瀉及修復腸黏膜治療。2019年9月11日20：40，患者體溫39.5 ℃、顏面蒼白、血壓85/48 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，危急值報告：白細胞0.49×109·L-1、血小板21×109·L-1，向患者親屬下達病危通知書。2019年9月12日，患者白細胞降至0.37×109·L-1、血小板降低至9×109·L-1。因病情嚴重，經患者家屬同意轉入上級醫院重癥監護室(ICU)治療。后續回訪，患者轉入ICU后，發生消化道出血、肺部感染、呼吸衰竭、感染性休克等，于2019年9月16日死亡。

3 討論

3.1用藥與死亡相關性 本文中患者為年輕女性，平時身體健康。僅使用5-Fu注射液單藥治療侵蝕性葡萄胎，用藥后出現嚴重腹瀉、嚴重口腔潰瘍、Ⅳ度骨髓抑制等毒性反應，最終轉入上級醫院ICU后死亡。檢索中國知網、萬方數據、維普數據、Pubmed等相關文獻數據庫，近年來國內有非臨床大劑量使用5-Fu致死亡的病例報道2例。朱云才等[3]報道1例口服5-Fu片150片(7500 mg)自殺案例，周建清等[4]報道1例使用5-Fu注射液20支(20 000 mg)投毒致他人死亡案例。綜合患者治療過程及已有文獻報道，該患者死亡很可能為5-Fu毒性反應所致。

3.2毒性反應發生的原因分析 查閱中外文獻并與臨床醫生討論后，筆者認為造成該毒性反應原因主要有以下3點。第一，超說明書大劑量、長療程用藥是毒性反應發生的主要原因。根據藥品說明書，5-Fu靜脈滴注時治療方案為：按體表面積計算，300～500 mg·(m2)-1·d-1，連用3～5 d。該患者體表面積1.55 m2，最大用藥劑量和療程分別為0.775 g·d-1和5 d。該患者5-Fu實際用量和用藥療程均超過藥品說明書規定的最大劑量和最大療程約1倍。在病例討論中，臨床醫師認為該患者超說明書用藥方案有循證醫學證據支持規定使用5-Fu治療侵蝕性葡萄胎時，推薦治療方案為28～30 mg·kg-1·d-1，靜脈滴注，連續8～10 d[5]，但臨床藥師從藥物毒理學角度考慮，認為大劑量、長時間超說明書使用5-Fu很可能導致5-Fu及其代謝產物在人體蓄積，使毒性反應發生風險與嚴重程度增加。第二，患者可能存在5-Fu代謝障礙。TUCHMAN等[6]報道 5-Fu代謝障礙患者接受常規 5-Fu化療后出現嚴重腹瀉、骨髓抑制、神經毒性、意識混亂等嚴重不適癥狀。近年來國外關于5-Fu代謝障礙導致使用5-Fu后出現嚴重不適癥狀的報道越來越多[7-9]。相關研究結果表明，5-Fu代謝障礙導致5-Fu及其代謝產物在人體蓄積，最終引起嚴重不適癥狀[10-11]。第三，臨床醫師對毒性反應認識不足，將毒性反應誤認為不良反應。以往關于5-Fu報道均為不良反應，多為輕微惡心、嘔吐、血小板降低等[12-14]。因此對患者出現的毒性反應，臨床醫生并未重視，認為這些毒性反應為藥物常見不良反應，且患者治療療程已接近完成，并未停藥，僅對癥處理后繼續使用5-Fu。毒性反應和不良反應最大區別為毒性反應用藥超出藥品說明書推薦的正常使用范圍，其結果一般較嚴重，因此藥師建議發生毒性反應后應立即停止用藥并給予相應治療。

3.3相關藥學建議 綜上所述，臨床藥師為臨床提供了相關建議。第一，對于侵蝕性葡萄胎，除大劑量、長療程使用5-Fu外，《婦產科學(第九版)》及《妊娠滋養細胞疾病診斷與治療指南》還推薦了其他多種一線方案，如：甲氨蝶呤(MTX)、放線菌素(Act-D)、EMA-CO方案。因此可以考慮使用其他方案治療[5，15]。第二，如考慮患者經濟水平、治療效果等因素，仍大劑量、長療程使用5-Fu單藥治療，建議在用藥過程中進行血藥濃度監測(TDM)，防止5-Fu及其代謝產物在患者體內蓄積。第三，加強對臨床醫護人員進行藥物毒性反應的宣教工作，正確認識毒性反應及其可能造成的嚴重后果，發生毒性反應后應當立即停止用藥并給予治療。臨床醫生接受臨床藥師建議，目前多采用Act-D及EMA-CO方案治療該病，2019年10月至今未再有毒性反應事件發生。

該患者毒性反應發生突然且進展迅速，最終導致死亡，應當引起臨床重視。對于侵蝕性葡萄胎的治療，《婦產科學(第九版)》推薦5-Fu用量和療程大大超過了說明書規定的最大劑量和最長療程，超說明書用藥是引起毒性反應的主要原因。我國對于超說明書用藥既無相關立法，也無統一標準，對超說明書用藥的管理主要依據醫院內部規章制度[16]。參考中國藥理學會發布的《超說明書用藥專家共識》及廣東省藥學會發布的《超藥品說明書用藥目錄(2020年版)》[17-18]，藥師建議應做到以下幾點：①根據醫院實際用藥情況，建立健全合理的超說明書用藥評價標準。②對有臨床治療需要且有充分循證醫學證據支持的藥品應及時上報醫院藥物管理與藥物治療學委員會，經專家討論通過后備案。③使用前應嚴格按照超說明書用藥流程，如實告知患者用藥理由、治療方案、預期效果及可能出現的風險，并與患者簽署知情同意書。④嚴格按照備案的疾病用藥，同時在用藥過程中加強對患者的監護。⑤對于沒有循證醫學證據支持或循證醫學證據不充分的藥物，應禁止超說明書用藥。