帕金森病患者便秘治療的研究進(jìn)展

古帥鑫,陳立杰

便秘是帕金森病患者中最常見(jiàn)和最突出的非運(yùn)動(dòng)癥狀之一[1]，在帕金森病人群中的發(fā)病率為27.10%～70.39%[2-3]，可早于運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)20年前發(fā)生，在2至10年前發(fā)生率更高[4-5]。便秘的客觀功能障礙比主觀癥狀更為普遍[6]，客觀檢查可以發(fā)現(xiàn)帕金森病便秘患者的結(jié)腸容積增加、結(jié)腸通過(guò)時(shí)間延長(zhǎng)，這可能與他們的肛門(mén)直腸運(yùn)動(dòng)不足和盆底悖逆性肛門(mén)收縮有關(guān)[7]。慢傳輸型便秘最常發(fā)生在運(yùn)動(dòng)癥狀之前，直腸排空障礙最常發(fā)生在之后，而混合型則可以發(fā)生在之前或之后[8]。有研究[8-9]發(fā)現(xiàn),伴有便秘的帕金森病患者的結(jié)直腸黏膜下神經(jīng)元中血管活性腸肽的表達(dá)降低和黏膜下CD4+T細(xì)胞浸潤(rùn)，外周血中Th17和Treg細(xì)胞的頻率顯著高于無(wú)便秘的患者，這表明神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)均在帕金森病的便秘中起作用。有研究[10]發(fā)現(xiàn),便秘與帕金森病病理學(xué)的分子標(biāo)志物(包括123I-FP-CIT SPECT和CSF α-突觸核蛋白水平)無(wú)關(guān)，證實(shí)了帕金森患者的便秘可能是由非多巴胺能通路受損引起的。便秘不僅影響帕金森病患者的生活質(zhì)量，而且還可能通過(guò)影響左旋多巴吸收在晚期帕金森病運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)過(guò)程中起作用[3]，嚴(yán)重的便秘甚至?xí)l(fā)帕金森病的惡性綜合征[11]。

1 藥物治療

1.1 聚乙二醇 聚乙二醇是短期和長(zhǎng)期用于功能性便秘的一線治療藥物，它可以滲透性增加結(jié)腸中的水分和軟化糞便，在治療功能性便秘方面具有很高的安全性和耐受性[12]。在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究[13]中，57例伴有便秘的帕金森病患者被隨機(jī)分配接受等滲的聚乙二醇電解質(zhì)溶液(29例)或安慰劑(28例)治療。與對(duì)照組相比，聚乙二醇組在排便次數(shù)和大便稠度方面均得到了顯著改善，其中大便次數(shù)在第4周[(5.7±2.3)vs.(3.4±1.7);P<0.002)]和第8周[(6.6±2.7)vs.(3.7±1.9);P<0.002]時(shí)均顯著增加，而糞便黏稠度評(píng)估在第4周(P<0.001)和第8周(P<0.000)也均有明顯改善。這項(xiàng)安慰劑隨機(jī)對(duì)照研究[13]提示聚乙二醇治療帕金森病便秘具有良好的療效和耐受性。

1.2 魯比前列酮 魯比前列酮是一種治療慢性特發(fā)性便秘和腸易激綜合征便秘的安全有效的藥物[14]，它通過(guò)增加腸腔的液體分泌和腸道的潤(rùn)滑來(lái)改善排便的頻率，軟化糞便，加速腸道蠕動(dòng)[15]。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲的安慰劑對(duì)照研究[16]對(duì)魯比前列酮治療帕金森病便秘的有效性和耐受性進(jìn)行了評(píng)價(jià)。該試驗(yàn)共招募54例受試者，在2周隨訪觀察后，以1∶1隨機(jī)分配至魯比前列酮組和對(duì)照組，并將劑量滴定至48 μg/d，4周后停止實(shí)驗(yàn)。接受藥物治療的25例受試者中有16例(64.0%)的臨床總體改善達(dá)到顯著或非常顯著，而接受安慰劑的27例受試者中有5例(18.5%)(P=0.001)。與安慰劑組相比，試驗(yàn)組的便秘評(píng)定量表，視覺(jué)模擬量表分?jǐn)?shù)和每日大便評(píng)價(jià)(大便日記)均得到改善。統(tǒng)一帕金森病評(píng)分量表(UPDRS)評(píng)分沒(méi)有變化，這說(shuō)明魯比前列酮不會(huì)導(dǎo)致帕金森病病程的改變。該藥不良反應(yīng)輕微，其中大便稀少比較常見(jiàn)(48%)，但通常是輕度、自限性的，沒(méi)有因此導(dǎo)致停藥，且沒(méi)有患者報(bào)告惡心[17]這種最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，耐受性非常好。總體結(jié)果支持魯比前列酮短期治療帕金森病患者便秘的良好安全性和有效性。

1.3 β-受體阻滯劑 β-受體阻滯劑通常被認(rèn)為是便秘誘導(dǎo)藥物[18]。Pagano等[19]發(fā)現(xiàn)1例帕金森病便秘患者在服用β-受體阻滯劑卡維地洛后，患者的頑固性便秘、腹脹和腹痛的臨床癥狀出現(xiàn)了意外的緩解。該團(tuán)隊(duì)隨后回顧性分析了2010年10月至2014年4月在Cedars-Sinai醫(yī)療中心的運(yùn)動(dòng)障礙診所的病例，341例初步診斷包含帕金森病，其中336例有便秘的相關(guān)信息。共有205/336例患者(61%)報(bào)告了便秘，其中接受β-受體阻滯劑治療的66例受試者中，只有28例(42.4%)報(bào)告便秘；相比之下，在未經(jīng)β-受體阻滯劑治療的270例受試者中，有177例(65.5%)報(bào)告了便秘(P=0.001)。多因素Logistic回歸分析顯示，β-受體阻滯劑的OR為0.293(95%CI：0.161～0.535，P=0.0001)，提示β-受體阻滯劑可降低帕金森病患者便秘風(fēng)險(xiǎn)，但在β-受體阻滯劑的類型和劑量方面未發(fā)現(xiàn)差異。在該隊(duì)列中，β-受體阻滯劑對(duì)便秘的保護(hù)作用在心率高于80次/min時(shí)喪失，這一事實(shí)強(qiáng)烈表明這種保護(hù)作用與自主神經(jīng)系統(tǒng)的主動(dòng)調(diào)節(jié)有關(guān)。β-受體阻滯劑對(duì)帕金森病便秘的潛在益處需要更高質(zhì)量的前瞻性研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)，其作用機(jī)制也值得進(jìn)一步研究。

1.4 A型肉毒毒素 向恥骨直腸肌注射肉毒桿菌毒素對(duì)治療出口阻塞性便秘是安全有效的，但這種方法治療帕金森病便秘的有效性尚未得到充分證實(shí)[20-22]。一項(xiàng)臨床研究[23]納入了18例伴出口型便秘的帕金森病患者，在超聲引導(dǎo)下向恥骨直腸肌的兩側(cè)注入A型肉毒毒素，然后進(jìn)行臨床觀察。在2個(gè)月后的評(píng)估中，有10例患者的便秘癥狀出現(xiàn)了改善，肛門(mén)直腸測(cè)壓顯示用力排便時(shí)的張力降低，在1個(gè)月評(píng)估時(shí)從(96.2±17.1)降至(45.9±16.2)mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，2個(gè)月時(shí)降至(56.1±10.7)mmHg。與此同時(shí)，所有患者用力排便時(shí)的肛門(mén)壓力均低于靜息時(shí)的壓力。治療后的排便檢查顯示用力期間肛門(mén)直腸角度有所改善，在2個(gè)月時(shí)從(99.1±8.4)°增加到(121.7±12.7)°。肉毒桿菌毒素似乎是治療帕金森病患者排便障礙的一種安全方法，既不會(huì)引起不利的全身性不良反應(yīng)，也不會(huì)造成永久性括約肌損害。但注射功效的持續(xù)時(shí)間及最佳劑量有待深入探討。

2 非藥物治療

2.1 微生物治療 微生物不僅可以改善便秘的臨床癥狀、促進(jìn)腸道菌群的恢復(fù)，而且在治療過(guò)程中沒(méi)有并發(fā)癥出現(xiàn)，與傳統(tǒng)療法相比具有較大優(yōu)勢(shì)，值得進(jìn)一步推廣[24]。一項(xiàng)三級(jí)設(shè)置、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)[25]發(fā)現(xiàn)，含有益生菌和益生元的發(fā)酵乳的使用可使帕金森病便秘患者的完全排便數(shù)量增加，但起主要作用的成分沒(méi)有確定，試驗(yàn)中的纖維只起到了次要作用。一項(xiàng)納入了40例便秘的帕金森病患者的臨床試驗(yàn)[26]發(fā)現(xiàn)，與單純飲食控制相比，使用了干酪乳桿菌發(fā)酵乳飲料的患者，每周糞便呈正常稠度的天數(shù)顯著增加，而每周感覺(jué)臃腫、腹痛和不完全排空糞便的天數(shù)顯著減少。這項(xiàng)初步研究表明，定期攝入益生菌可顯著改善帕金森病患者的糞便稠度和排便習(xí)慣。Huang等[27]報(bào)道了1例有頑固性便秘(排便需要超過(guò)30 min)的71歲的男性帕金森病患者，在瀉藥治療便秘失敗后進(jìn)行了糞菌移植，患者的排便能夠在5 min內(nèi)完成，且能每天保持排便通暢直至隨訪結(jié)束。糞菌移植1周后患者的腿部震顫幾乎消失，但2個(gè)月后右側(cè)下肢震顫復(fù)發(fā)。該個(gè)案報(bào)道提醒我們腸道菌群可能在帕金森病的運(yùn)動(dòng)及便秘癥狀中均有作用，值得進(jìn)一步探索。

2.2 功能磁刺激治療 相關(guān)研究[28]表明在胸椎T9放置電磁線圈會(huì)激活T6～T12胸椎之間的所有脊神經(jīng)及受支配的腹肌，導(dǎo)致腹部按摩般的收縮，進(jìn)而引起直腸蠕動(dòng)。在一項(xiàng)納入16例帕金森病便秘患者的縱向、前瞻性、前后對(duì)照的臨床試驗(yàn)[29]中，每個(gè)受試者進(jìn)行了為期3周的磁刺激治療，2次/d，每次訓(xùn)練都先將線圈中心置于T9脊柱部位進(jìn)行10 min的胸神經(jīng)刺激，然后再將線圈置于L3脊柱部位進(jìn)行10 min的腰骶神經(jīng)刺激，期間沒(méi)有任何受試者因嚴(yán)重不良反應(yīng)而退出研究。該研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，干預(yù)后結(jié)腸轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間和問(wèn)卷評(píng)分在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著減少，靜息和排空過(guò)程之間的肛門(mén)直腸角度差異以及盆底下降的變化在干預(yù)后均達(dá)到了顯著水平，且在3個(gè)月的隨訪中治療效果保持不變。這項(xiàng)研究提示胸神經(jīng)和腰骶神經(jīng)的功能磁刺激可以促進(jìn)帕金森病患者的腸道運(yùn)動(dòng)，治療效果可持續(xù)達(dá)3個(gè)月。

2.3 腹部按摩 腹部按摩可以增加腸蠕動(dòng)次數(shù)、糞便量、糞便稠度，并改善腸道無(wú)法完全排空的情況[30]。一項(xiàng)定性研究[31]發(fā)現(xiàn)腹部按摩可能通過(guò)視覺(jué)和運(yùn)動(dòng)感覺(jué)的積極反饋使一部分帕金森便秘患者便秘的軀體癥狀和對(duì)便秘自我管理的信心得到改善。另一項(xiàng)臨床隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)[32]證實(shí)了在帕金森病便秘患者中開(kāi)展腹部按摩研究的可行性和良好依從性。腹部按摩作為便秘管理的輔助手段，對(duì)于不想服用額外藥物來(lái)緩解便秘的帕金森病患者來(lái)說(shuō)可能是一個(gè)重要的選擇。未來(lái)仍需要高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步證實(shí)其有效性。

2.4 生活飲食習(xí)慣 生活方式建議可以改善帕金森病患者的便秘癥狀[31-32]。一項(xiàng)日本的研究[33]發(fā)現(xiàn)，帕金森病患者水的攝入量與便秘的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，并且在便秘之前水?dāng)z入量就開(kāi)始減少,該研究中總的水?dāng)z入量是根據(jù)咖啡、綠茶和茶的攝入量計(jì)算得出的。盡管有相關(guān)研究[34-35]表明咖啡因可能是帕金森病的保護(hù)因素，但該研究[33]咖啡因攝入與水相比相當(dāng)少，同時(shí)研究還發(fā)現(xiàn)，帕金森病患者往往不會(huì)感到口渴，從小就缺乏喝水的欲望，這表明水?dāng)z入量不足是一個(gè)更重要的因素，這也是首例指出帕金森病患者潛在性水耗竭的報(bào)告。

3 小結(jié)與展望

便秘癥狀的改善可以明顯提高患者的生活質(zhì)量，在臨床診療過(guò)程中應(yīng)得到重視，菌群移植甚至對(duì)帕金森病病程的進(jìn)展也可能存在潛在的收益。對(duì)于帕金森病便秘的治療可以在生活飲食習(xí)慣、藥物治療、物理治療等方面進(jìn)行綜合干預(yù)。但由于高質(zhì)量臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)仍舊較少或存在病例數(shù)較少的情況，未來(lái)仍需加強(qiáng)研究，以期為治療提供更高質(zhì)量的證據(jù)。