NLR 與前列腺癌發展和轉移相關性的研究現狀

朱 晨，惠新晨，張 群

（南京醫科大學第一附屬醫院健康管理中心，江蘇 南京 210029）

由于人口增長和人口老齡化，全球癌癥發病率和死亡率快速增長。男性人群中前列腺癌（prostate cancer，PCa）發病率和死亡率分別列為第2 位、第5位，形勢非常嚴峻[1]。自20 世紀80 年代以來，PSA一直用于前列腺癌的篩查，增加了前列腺癌的檢出率，同時也導致過度診斷[2]，出現出血、感染、疼痛、損傷神經及男性功能障礙等。鑒于PSA 腫瘤特異性較差，美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）指南也在探索新的分子標志物以提高診斷效能[3]。腫瘤的發生、發展往往伴隨炎癥反應，過度的炎性反應或慢性炎性反應與組織細胞癌變有關[4，5]，NLR 是一種較為敏感的炎癥反應標志物，可作為多種腫瘤診斷、預后的預測指標[6-8]。本文就NLR 在前列腺癌中應用的研究現狀予以綜述。

1 NLR 與腫瘤的關系

1863 年，德國醫學家Rudolf Virchow 提出炎癥與腫瘤存在關聯[9]。通過研究炎癥反應在腫瘤中的作用機制，發現腫瘤炎癥微環境可促進腫瘤血管生成、轉移等[10]，可見炎癥標志物在預測腫瘤的診斷、療效監測及預后評估等方面是一個有用的生物指標。在Zheng R 等[11]的研究中證實了腫瘤的預后與炎癥指標的特征性變化相關。高水平NLR 提示腫瘤細胞的炎性微環境有利于促進癌細胞的增殖和轉移[12]，且中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）增高，與腫瘤術后復發風險、臨床分期相關[13，14]。多項研究表明NLR 與肺癌、胃癌、食管癌、卵巢癌、乳腺癌等惡性腫瘤的發展與預后密切相關[15-18]，是多種惡性腫瘤預后的獨立預測因素[19-20]。NLR 作為一種生物標志物有望引進腫瘤的預測模型中，將提高對惡性腫瘤的診斷率及預后評估。

2 NLR 在前列腺癌診斷中的預測價值

前列腺癌是男性生殖系統中最常見的惡性腫瘤，好發于50 歲以上，多數初診的前列腺癌患者臨床分期較晚，總體預后差。因此，重視對健康人群尤其是前列腺癌高危人群的篩查、早期診斷和治療是提高我國前列腺癌患者總體生存率的主要手段。目前前列腺癌常用篩查方法有PSA、直腸指檢、磁共振以及經直腸超聲檢查等。臨床上以前列腺特異性抗原（prostate-specific antigen，PSA）0～4 ng/ml 為標準進行篩選，而PSA 處于4～10 ng/ml 者的前列腺癌風險僅占25%[21]，不難發現PSA 腫瘤特異性較差。因此對PSA 灰區人群的前列腺癌篩查具有更嚴峻的挑戰性。

2015 年，Kawahara T 等[22]最早提出NLR 與前列腺癌活檢結果有相關性，該研究共納入810 例患者（PSA 4～10 ng/ml），357 例穿刺活檢結果為前列腺癌，與非前列腺癌患者對比分析，NLR 差異有統計學意義，且高水平NLR 與前列腺癌發病風險呈正相關。隨后有報告指出NLR 不僅可以在進行初次穿刺活檢的男性中用作預測前列腺癌的生物標志物，對重復前列腺穿刺活檢的也有預測診斷的作用[23]。有學者針對重復前列腺活檢的人群進一步行動態NLR 分析（從第1 次活檢到最后1 次活檢的NLR 變化比率），ROC 曲線分析其最佳截斷值1.097，AUC 0.712，聯合PSA 標記物可以提高重復前列腺活檢的預測診斷效能[24]。國內有報告對早期前列腺癌患者（120 例）進行回顧性研究，ROC 曲線下NLR 的靈敏度、特異度分別為79%、85%，AUC 為0.78，取最佳截斷值2.75 聯合PSA 檢測有助于提高前列腺癌早期診斷的敏感性（85%）和特異性（83%）[25]。另有報道分析了NLR（最佳截斷值2.11）和PSA 在前列腺癌中的篩查價值，提示兩者聯合在一定程度上可提高前列腺癌診斷的特異度（AUC 為0.899）[26]。該研究納入前列腺增生比較NLR+PSA 將有助于避免不必要的有創操作。而另一項研究納入前列腺癌20 例，前列腺增生25 例進行NLR 分析，結果顯示兩者之間NLR 差異無統計學意義[27]，可能與該研究樣本量較少，尤其是前列腺癌患者的數量較少有關。最近一篇回顧性研究對172 例前列腺癌患者和126 例前列腺增生患者進行NLR 預測診斷的價值分析，結果提示NLR（最佳截斷值3.08）有助于預測前列腺癌，靈敏度和特異度分別為64.5%和63.5%[28]。但該研究沒有綜合分析NLR 聯合PSA 在前列腺癌患者的診斷效能。因此，NLR 在前列腺癌的診斷預測中具有一定的指導價值，可作為一項輔助檢測，特別是對PSA 灰區的人群而言，NLR 將有助于節省醫療資源、避免過度診療。

3 NLR 在前列腺癌分期分級中的臨床意義

在前列腺癌診療過程中，組織病理學診斷及分級非常重要。Gleason 評分系統（GS）與生物學行為和預后關聯良好，是目前臨床上常用的前列腺腺癌組織學分級的方法，也是制定前列腺癌治療決策的重要參考指標[29]。林毅鋒等[30]按GS 將180 例前列腺癌患者分為低危組（47 例）、中危組（61 例）和高危組（72 例），以2.8 為NLR 臨界值，發現NLR 與不同危險度、腫瘤侵犯范圍和血清PSA 水平均呈正相關，這提示NLR 可作為預測前列腺癌臨床分期的有效指標。另有研究[31]納入活檢GS≤6 共161例前列腺癌患者，然后根據根治術后的病理結果分為中高危組（GS≥7）100 例和低危組（GS≤6）61例，同時對tPSA（total PSA）、NLR 以及tPSA+NLR進行分析，發現單變量Logistic 回歸分析和多元Logistic 回歸模型均提示治療前高水平tPSA 和NLR 與GS 評分正相關（P＜0.05）。ROC 曲線下tPSA靈敏度較NLR 稍高（60% vs 42%），但NLR 特異度增高（88.5% vs 80.3%）。而tPSA+NLR 靈敏度較tPSA 和NLR 占優勢（71.0%），能在活檢結果評為GS≤6 的前列腺癌患者中檢測出實際GS≥7 者。這提示NLR 聯合tPSA 檢測將有助于明確GS，制定精準的前列腺癌治療決策，在一定程度上彌補因采樣誤差而導致的GS 誤診。

在臨床上，有一部分具有治愈可能的局限性前列腺癌患者因擔心治療可能出現的副作用和并發癥放棄主動治療而選擇嚴密隨訪，定期復查PSA、直腸指檢、前列腺穿刺活檢等，當出現疾病進展時再予以處理。一項回顧性研究分析比較了采取主動監測的260 例前列腺癌患者（GS≤6）的臨床分期和最終的病理分期情況，計算NLR 最佳截斷值1.8687，通過單變量分析和多變量分析均發現NLR與低危前列腺癌患者的GS 升級風險明顯相關[32]。在Gokce MI 等[33]的報告中也指出NLR 可以預測低危前列腺癌的生化復發。基于NLR 與GS 之間的關系，這將有助于篩選出需要接受積極治療的前列腺癌患者，同時制定個性化的隨訪方案，密切追蹤患者各項生化指標，延長疾病無進展時間。

雖然PSA 是一種常用于前列腺癌診斷和療效監測的標志物，具有較高的敏感性，但PSA 在診斷轉移性前列腺癌中卻表現出較低的特異性[34，35]，很難作為一個獨立的診斷指標使用。結合NLR 在前列腺癌中的作用，未來可能與PSA 聯合應用以提高診斷效能，對預測前列腺癌轉移、GS 升級風險提供參考依據，同時可能為前列腺癌制定治療決策提供幫助。

4 NLR 在前列腺癌預后中的應用價值

手術治療作為惡性腫瘤常見局部治療方法，對于早期腫瘤可以實現根治。而前列腺癌在初診階段，大部分已失去最佳治療時機。基于NLR 是一種廣泛應用的、具有代表性的全身炎癥反應標志物，有研究指出在實施根治性前列腺切除術前計算NLR 值，可用于評估局限性前列腺癌的預后情況。當NLR 最佳截斷值≥3，提示前列腺癌有侵襲性風險，手術方式需升級[36]，這可能有助于改善患者預后，延長總生存時間。

目前前列腺癌的藥物治療主要是內分泌治療，在治療過程中可能出現去勢抵抗。這類型的前列腺癌患者往往預后不良且生存時間縮短。在武俊平等[37]及van Soest RJ 等[38]研究均顯示，對于轉移性激素抵抗性前列腺癌患者的預后可采用NLR 生物標志物進行預測。有學者對Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期共610 例進行去勢治療的前列腺癌患者進行回顧性研究，計算NLR 最佳截斷值2.58，隨訪32 個月，結果顯示高NLR 水平的前列腺癌患者早期出現去勢抵抗的風險較低NLR 水平組明顯升高，無去勢抵抗生存時間較短[39]。另有研究對于接受恩雜魯胺治療的去勢抵抗前列腺癌患者的資料進行多變量分析顯示，NLR（最佳截斷值2.14）是腫瘤特異性存活率和總生存時間的獨立風險因素，可能是預測去勢抵抗前列腺癌患者預后的一個有用的生物標志物[40]。在最近的一篇關于一線藥物阿比特龍治療去勢抵抗前列腺癌的預后監測中，也提到治療前NLR（最佳截斷值3）與腫瘤患者無進展生存時間和總生存時間有顯著的相關性[41]。近年來，基于系統性炎癥的預后評分價值在大量的隨機對照研究中得到證實，相信隨著更多廣泛深入的研究，炎癥與癌變相互作用的病理生理機制會進一步明確。

5 總結與展望

前列腺癌是男性常見的泌尿生殖系統惡性腫瘤，隨著全球人口老齡化，前列腺癌發病率呈增加趨勢。PSA 是應用最為廣泛的前列腺癌篩查重要指標，但腫瘤特異性較差。炎癥標志物在腫瘤發生發展中起重要作用，前列腺癌患者采用PSA 聯合NLR 檢測，可能有助于提高腫瘤診斷率、療效評價和預后評估等。NLR 與腫瘤的關系為腫瘤高危人群篩查提供了新思路和新方法，有望引進到腫瘤預測模型。上述不同研究選取的最佳截斷值不同，且樣本量存在差異，未來仍需更嚴謹、更多樣本的前瞻性研究來進一步確定NLR 最佳截斷值的選定。