血清sLRP-1、MLR 與冠心病的相關性

付亞磊，丁振江，趙媛媛

（承德醫學院附屬醫院本部心臟內科，河北 承德 067000）

據《中國心血管病報告2018》指出[1]，心血管病死亡率居首位，高于腫瘤及其他疾病，占居民疾病死亡構成的40%以上，且中國心血管病患病率及死亡率目前仍處于上升階段，推算心血管病現患人數2.9億，作為其重要組成部分的冠狀動脈粥樣硬化性心臟病已成為嚴重威脅居民健康和社會發展的重大公共衛生問題。尋找新的、有效的炎癥標志物及早的對冠心病患者進行臨床評估，可能有助于臨床醫生選擇有效的治療方法，提高患者的生存率。相關研究已經證實，血脂、炎癥與動脈粥樣硬化并發血栓形成有著密切關系[2]。低密度脂蛋白受體家族LDLRs）中的多種受體在動脈粥樣硬化過程中發揮了重要作用，其中低密度脂蛋白受體相關蛋白-1（LRP-l）在近些年尤其受到重視，LRP-1 具有在循環中檢測到的可溶性形式sLRP-1[3]。單核細胞/淋巴細胞比率（MLR）作為一種新興的炎癥指標，近些年來引起了心內科臨床研究者的注意。本文主要就LRP-1 及其可溶性形式（sLRP-1）、MLR 與冠心病的相關研究進行綜述。

1 LRP-1 的相關研究

1.1 LRP-1 LRP-1 是一種廣泛表達的Ⅰ型跨膜蛋白，是低密度脂蛋白受體相關蛋白家族中的重要成員之一，在脂質穩態、信號轉導和細胞吞噬中發揮著多種功能，介導多種配體的內吞作用，包括隱含在炎癥中的蛋白酶和生長因子。LRP-1 在內質網合成600 kDa 的前體糖蛋白，于高爾基體加工后變為成熟的雙鏈結構：515 kDa 的胞外α 鏈以及85 kDa 的β 鏈[4]，其中含有3925 個氨基酸的α 鏈全部錨定于細胞膜外，其含有多種配體結合位點，承擔著LRP-1 幾乎所有的配體結合活性。另一條β 鏈屬于跨膜蛋白，包括跨膜區及胞質區，它具有YxxL、二亮氨酸（LL）和NPxY 基序，這是LRP-1 激活細胞內和細胞內信號所必需的，發揮著介導內吞及信號轉導的作用[5，6]。Gorovoy M 等[7]研究認為，脂多糖（LPS）及干擾素可誘導LRP-1 從巨噬細胞脫落，脫落后形成的sLRP-1 也可誘導炎性因子TNF-α、MCP-1/CCL2 以及IL-10 的增加，因此sLRP-1 是一種代表炎癥的生物標志物，且LRP-1 的脫落與人類中炎癥起重要作用的疾病發展有關。

1.2 LRP-1 與冠心病 動脈粥樣硬化的發生發展是一個慢性炎癥及脂質堆積的過程，在這個過程中LRP-1 發揮了重要作用。早期的研究證實LRP-1 介導的內吞是膽固醇酯進入細胞的重要途徑，在泡沫細胞主要來源即巨噬細胞、血管平滑肌細胞均有表達，在動脈粥樣硬化斑塊中也發現了LRP-1 的存在，其介導的血管平滑肌對LDL 的攝取是主要致動脈粥樣硬化機制之一[8]。LRP-1 的CR9 結構域在血管平滑肌細胞聚集形成泡沫細胞的過程中占有關鍵性地位[4，9]，有研究指出，巨噬細胞LRP-1 的缺失加速了動脈粥樣硬化的消退[10]，LRP-1 一直被認為起促進動脈粥樣硬化進展的作用。此外，LRP-1 還與基質金屬蛋白酶存在著潛在聯系，在心肌梗死后的心室重構中起著重要作用[11]。而其他研究發現，LRP-1 在保護血管、抗動脈粥樣硬化方面起著重要作用[12,13]，LRP-1 通過轉導多種細胞內信號通路，調節器官損傷后的炎癥反應、組織重塑和細胞存活，與心臟保護作用相關，可以減少急性心肌梗死（AMI）后的梗死面積和心功能不全[14]，還有文獻指出其是再灌注后的多功能受體，通過激活再灌注損傷補救激酶通路（RISK）誘導心肌保護信號，有助于減少心肌梗死面積[15]，為AMI 的治療策略開辟了新的道路。LRP-1 在冠心病的發生發展中可能發揮著雙重作用。研究發現sLRP-1 是動脈粥樣硬化相關疾病及心外膜脂肪組織的生物標志物[16，17]。劉逸群等[18]的研究證實了sLRP-1 參與了動脈粥樣硬化的形成過程，并且會加劇斑塊的不穩定性，可以作為反映急性心肌梗死炎癥狀態的一個重要指標。Gonzalo-Calvo D 等[19]也證實了sLRP-1 在冠狀動脈動脈粥樣硬化斑塊的形成過程中的作用，其是冠心病相關的炎性因子之一，與冠狀動脈事件的發生率獨立相關。P2Y12受體已被證實可通過激活相關通路增加循環中的sLRP-1 水平，sLRP-1 有可能成為動脈粥樣硬化患者應用P2Y12 受體抑制劑的指標[20]。

2 白細胞亞型的相關研究

2.1 中性粒細胞與冠心病 中性粒細胞是白細胞亞型中數量最多的一類細胞，也是最早對病原微生物入侵以及組織細胞損傷做出反應的細胞類型，它構成了機體固有免疫的第一道防線，在應對機體各種急慢性炎癥的過程中起著重要的作用，而動脈粥樣硬化的始動因素就是血管內皮細胞損傷后的炎癥反應，因此其在動脈粥樣硬化的早期發展中起著重要作用。一些研究證實中性粒細胞在冠狀動脈粥樣硬化斑塊早期血栓形成中占據著主導地位[21]，Kalay N等[22]指出，中性粒細胞計數水平與冠狀動脈粥樣硬化病變的存在、嚴重程度及進展均相關。一項前瞻性研究發現，在無癥狀頸動脈狹窄患者中，中性粒細胞水平與全因死亡風險、心血管死亡風險呈正相關，是全因和心血管死亡率獨立預測因子[23]。中性粒細胞/淋巴細胞比率（NLR）是近年來提出的復合炎性指標之一，具有快捷、簡便、經濟的優點，與心血管事件發生率相關，而且可以更加全面、系統的反映機體的炎癥狀態。NLR 的高低可以在一定層面反映外周動脈性疾病的嚴重程度[24]，而且對冠心病中脂質驅動的炎癥狀態也有一定的體現[25]。研究證實，NLR 與冠心病的嚴重程度、心肌損傷程度及臨床預后有關[26]。NLR 與冠心病、急性冠脈綜合征（ACS）、腦卒中和復合心血管事件的風險顯著相關，冠心病、ACS 和中風患者的平均NLR 顯著高于對照組，是一項有效的心血管疾病風險的生物標志物[27]。Zuin M 等[28]已經證實在急性心肌梗死中，NLR 與患者的SYNTAX 評分呈顯著正相關。NLR 還是所有白細胞參數中評估AMI 患者預后的有效指標之一，可作為預測死亡率的獨立標志物[29]。此外，研究發現[30]，在接受了再灌注治療的急性ST 抬高型心肌梗死患者中，NLR 的升高是遠端栓塞、無復流和手術并發癥的獨立預測因子，是預測再灌注患者不良事件的有效炎性標志物。

2.2 單核細胞與冠心病 已知炎癥反應是動脈粥樣硬化的重要發病機制，單核細胞作為炎癥細胞，在血管內膜受到損壞時即可在趨化作用下聚集、黏附于此處，并轉化為巨噬細胞遷移至內膜下，最終成為泡沫細胞。故與中性粒細胞相比，單核細胞在動脈粥樣硬化疾病的發生和發展中起著更重要的作用。大量證據表明單核細胞參與動脈粥樣硬化的進展，并與血栓相關器官梗死的發病機制密切相關[31]，其水平的增高是冠狀動脈斑塊形成和心血管死亡的危險因素[32]。Kim JH 等[33]的研究指出，單核細胞是比中性粒細胞更強的預測因子，而且在ROC 曲線的分析中，單核細胞相對于其他白細胞亞型對心血管疾病的預測價值最高，而且在人類外周血單核細胞，尤其是CD14+CD16+單核細胞水平的增加與未來冠狀動脈事件的發生有關[34]。另有研究指出[35]，外周單核細胞水平可用于急性心肌梗死的早期危險分層及血栓負荷的評估，并協助優化抗血栓治療、改善介入治療的結果。因此單核細胞對于冠心病的風險及預后評估有著重要價值。MLR 是一種整合了淋巴細胞計數和單核細胞計數的炎癥標志物，已廣泛應用于癌癥、自身免疫性疾病的研究[36，37]。近些年MLR 也吸引了心內科研究者的注意，認為MLR 可以幫助預測冠心病和評估冠狀動脈病變的嚴重程度，其比NLR 更加準確，并建議術前MLR 協助心臟危險分層[38]，其對冠狀動脈造影后患者心血管死亡率的預測效果最好[39]。MLR 還是薄帽纖維性動脈粥樣硬化的獨立危險因素，對心絞痛易損斑塊的鑒別有潛在價值[40，41]。研究表明，MLR 與非ST 段抬高型心肌梗死（NSTEMI）患者冠狀動脈病變的嚴重程度獨立相關，在反映冠狀動脈病變嚴重程度方面優于NLR，MLR 也是NSTEMI 患者院內和長期MACE 的獨立預測因子[42,43]。淋巴細胞/單核細胞比率（LMR）被證實在接受冠狀動脈造影的穩定期冠心病患者中是冠心病嚴重程度的獨立預測因子，可作為心血管疾病的一種新的危險標志物[44]。

3 總結與展望

目前，冠心病已經成為威脅人類健康的重要疾病之一，其預后與早期發現及病情判斷有著密切的聯系，雖然介入治療和藥物治療已明顯改善患者病情，但其致死率、致殘率仍居高不下，因而尋找合適的冠狀動脈炎癥標志物協助早期診斷、危險分層和病情評估具有重要意義。人們普遍認為炎癥在動脈粥樣硬化和心血管疾病的病理生理學中起著關鍵作用，這一點已在遺傳、生物學、流行病學和臨床試驗水平上得到證實。雖然目前與冠心病相關的炎性炎癥標志物已有很多，但尋找新型的、更加優異的炎癥標志物幫助識別冠心病以及對其進行危險分層一直以來都是心內科領域學者追求的目標。

已有大量證據表明LRP-1 與動脈血管的粥樣硬化病變相關，在粥樣斑塊形成和發展的過程中發揮著重要作用。人類全基因組關聯研究顯示，LRP-1是血脂升高、冠心病的易感基因，而且巨噬細胞中的脂蛋白受體通常與泡沫細胞的形成和血管炎癥有關，但LRP-1 在血管內穩態中也發揮著重要作用，它通過調節蛋白酶活性以及參與血管細胞外基質沉積的途徑來保護彈性膜的完整性和功能；同時，平滑肌細胞和巨噬細胞中LRP-1 的存在對血管疾病也有保護作用。sLRP-1 作為在炎癥的作用下由LRP-1脫落形成的新型炎癥因子，也參與了動脈粥樣硬化的過程，且其可能通過影響基質金屬蛋白酶的清除進而影響粥樣斑塊的穩定性。

單核細胞是人體炎癥系統中的重要組成部分，其在血管壁上的聚集及向巨噬細胞的轉化是動脈粥樣硬化的起始事件，而它的聚集又會進一步加重血管壁的損傷，因此單核細胞及單核細胞來源的巨噬細胞在血管內皮功能障礙和動脈粥樣硬化性疾病中起著重要作用，且有學者認為單核細胞具有著比白細胞、中性粒細胞更高的預測價值。

綜上所述，sLRP-1 和MLR 作為新型的炎癥標志物，目前大多數研究僅針對其中單個指標進行探索，故仍需要大規模的樣本研究進一步證明sLRP-1和MLR 與冠心病相關性，對兩個指標進行單獨和聯合檢測，探索它們在對冠心病早期診斷、疾病分型以及評估預后方面的作用，從而為心血管疾病領域炎癥標志物相關研究提供新的證據，為動脈硬化性疾病的防治開辟新的途徑，為冠心病的診治提供新的理論依據和診療思路。