西妥昔單抗聯合氟尿嘧啶、順鉑對中晚期食管癌患者血清腫瘤標志物水平的影響

張夢夢

(新鄭市人民醫院腫瘤血液科，河南 新鄭 451100)

食管癌為臨床常見消化道惡性腫瘤，起病比較隱匿，早期無明顯癥狀，多數患者在初次確診時已進展為中晚期，已錯失最佳手術治療時間，只能采用放化療進行治療以延長患者生存時間[1-2]。針對中晚期食管癌患者，臨床多通過氟尿嘧啶、順鉑化療方案治療，藥物作用于腫瘤細胞DNA，發揮抗腫瘤效果，控制病情進展，但整體效果欠佳[3]。近年來，隨著研究的深入，分子靶向治療已成為食管癌的重點研究方向[4]。表皮生長因子受體(EGFR)在上皮組織、間葉組織、神經組織中分布，可參與惡性腫瘤的發生、發展，為惡性腫瘤治療的靶點之一[5]。西妥昔單抗屬于可特異性作用于EGFR的單克隆抗體，可抑制腫瘤生長、分化，發揮抗腫瘤作用[6]。基于此，本研究旨在探討西妥昔單抗、氟尿嘧啶、順鉑聯合治療食管癌患者的效果。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2018年1月至2020年8月新鄭市人民醫院收治的96例中晚期食管癌患者作為研究對象，按照隨機數字表法將其分為觀察組和對照組。觀察組48例，女23例，男25例；年齡41～69歲，平均(55.1±5.1)歲；臨床分期：14例Ⅱb期、20例Ⅲ期、14例Ⅳ期；體質量指數18.5～25.8 kg/m2，平均(21.9±1.4)kg/m2。對照組48例，女22例，男26例；年齡40～68歲，平均(54.8±4.9)歲；臨床分期：16例Ⅱb期、19例Ⅲ期、13例Ⅳ期；體質量指數18.3～25.9 kg/m2，平均(21.9±1.5)kg/m2。兩組一般資料均衡可比(P>0.05)，本研究經本院醫學倫理委員會審核通過。

1.2 選取標準

納入標準：①均經病理組織檢查確診為食管癌；②均為中晚期；③預計生存期>6個月；④患者知情本研究，簽署同意書。

排除標準：①合并重要器官功能障礙；②伴其他惡性腫瘤；③精神異常、認知功能障礙；④凝血功能障礙、免疫系統疾病；⑤對本研究涉及藥物過敏。

1.3 方法

對照組采用氟尿嘧啶(山西普德藥業有限公司，國藥準字：H20051113)、順鉑(江蘇豪森藥業集團有限公司，國藥準字：H20010743)治療，第1天至第3天，靜脈滴注順鉑，75～100 mg/m2；第1天至第5天，靜脈滴注氟尿嘧啶，750 mg/m2， 21 d為一個周期，治療4個周期。觀察組采用西妥昔單抗(Merck Europe B.V.，批準文號：S20171039)聯合氟尿嘧啶、順鉑治療，氟尿嘧啶、順鉑給藥同對照組；第1天，靜脈滴注西妥昔單抗，400 mg/m2，速度維持在5 ml/min，之后每周維持劑量為250 mg/m2，21 d為一個周期，治療4個周期。

1.4 療效評估標準

完全緩解(CR)：病灶消失，持續超過1個月；部分緩解(PR)：病灶縮小≥50%，持續超過1個月；穩定(SD)：腫瘤病灶體積縮小<50%或增加<25%；進展(PD)：腫瘤病灶增加≥25%。CR、PR、SD計入疾病總控制率。

1.5 觀察指標

①兩組療效。②兩組治療前后血管內皮生長因子A(VEGFA)、血管內皮生長因子B(VEGFB)水平。取患者晨起6 ml空腹靜脈血，3 000 r/min離心10 min，分離血清，均分為兩份，其中1份以酶聯免疫吸附法檢測血清VEGFA、VEGFB水平，試劑盒由上海酶聯生物科技有限公司提供。③兩組治療前后腫瘤標志物水平[癌胚抗原(CEA)、鱗狀細胞癌抗原(SCC)、糖類抗原19-9(CA19-9)]。上述中，另1份血清采用化學發光法檢測CEA、SCC、CA19-9水平。④兩組治療前后生活質量核心量表(QLQ-C30)評分。量表分值為28～112分，得分越高，生活質量越差。⑤兩組不良反應發生率。包括骨髓抑制、惡心嘔吐、胃腸道反應、白細胞減少等。

1.6 統計學方法

2 結果

2.1 療效

觀察組疾病總控制率79.17%高于對照組的60.41%，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組療效比較(n，%)

2.2 VEGFA、VEGFB水平

治療前，兩組血清VEGFA、VEGFB水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，觀察組血清VEGFA、VEGFB水平低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組血清VEGFA、VEGFB水平比較

2.3 腫瘤標志物水平

治療前，兩組血清CEA、SCC、CA19-9水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，觀察組血清CEA、SCC、CA19-9水平低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組腫瘤標志物水平比較

2.4 QLQ-C30評分

治療前，兩組QLQ-C30評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，觀察組QLQ-C30評分低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組QLQ-C30評分比較(分，

2.5 不良反應

兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 兩組不良反應發生率比較(n，%)

3 討論

流行病學調查結果顯示，食管癌發病率較高，預后效果較差，5年生存率約為14%，嚴重威脅人們身體健康[7]。手術切除病變食管為治療主要方式，但多數患者初次確診時已為中晚期，只能采用以化療為主的綜合性治療以延長患者生存時間。

氟尿嘧啶聯合順鉑的化療方案為中晚期食管癌常用治療方式，其中順鉑屬于細胞周期藥物，可在細胞周期任意時期發揮作用，并可通過結合DNA鏈上堿基，破壞DNA結構、功能，抑制DNA合成，發揮抗腫瘤效果；氟尿嘧啶屬于廣譜抗腫瘤藥物，進入機體后其尿嘧啶可侵入癌細胞生成氟尿嘧啶脫氧核苷酸，抑制脫氧核糖尿苷酸轉化為胸苷酸，進而抑制癌細胞形成，同時氟尿嘧啶在機體中可轉化為氟尿嘧啶核苷，摻入RNA中干擾蛋白質合成，抑制腫瘤生長[8]。但臨床應用顯示，僅采用氟尿嘧啶聯合順鉑治療中晚期胃癌患者療效并不能達到理想預期[9]。近年來，臨床關于如何提升中晚期食管癌患者療效進行研究總結，并嘗試采用靶向藥物聯合化療進行綜合治療以提高治療效果，延長患者生存時間。EGFR被激活后可激發多種信號傳導通路，這些信號傳導通路相互作用、影響，組成一個復雜信號傳導通路網，導致正常細胞發生惡變、增殖、轉移，發生腫瘤，并促進病情進展；同時EGFR還可持續激活信號傳導通路，導致細胞無限增殖、生長，食管癌患者中EGFR呈過表達狀態，因此可將其作為治療靶點[10]。西妥昔單抗屬于EGFR抑制劑，可抑制EGFR活性，抑制細胞異常生長，發揮抗腫瘤效果。基于上述分析，本研究采用西妥昔單抗聯合氟尿嘧啶、順鉑治療中晚期食管癌患者發現，觀察組疾病總控制率79.17%高于對照組60.41%，治療后觀察組QLQ-C30評分低于對照組，兩組不良反應發生率比較無明顯差異，可見西妥昔單抗聯合氟尿嘧啶、順鉑治療中晚期食管癌患者可在不增加不良反應的基礎上提高療效及生活質量。分析原因在于西妥昔單抗與EGFR具有較高親和度，能競爭性結合EGFR，阻斷受體激酶磷酸化并抑制EGFR激活，降低腫瘤細胞表面EGFR數量，抑制腫瘤細胞生長增殖，并殺死腫瘤細胞。同時，西妥昔單抗還可抑制酪氨酸激酶活性，阻斷EGFR下游信號傳導通路，導致細胞分裂停止在G1期，發揮抗腫瘤效果[11]。此外，腫瘤標志物為評估癌癥患者病情程度的常用指標，其中CEA、SCC、CA19-9均為與食管癌密切相關的指標。本研究發現，治療后觀察組血清CEA、SCC、CA19-9水平低于對照組，由此進一步證實西妥昔單抗聯合氟尿嘧啶、順鉑的抗腫瘤效果。VEGFA、VEGFB屬于促血管生成因子，對血管通透性可產生影響，促使毛細血管及新生血管形成，為腫瘤提供營養，促使腫瘤發展[12]。本研究中治療后觀察組血清VEGFA、VEGFB水平低于對照組，由此推測西妥昔單抗不僅可作用于EGFR，還可通過抑制VEGFA、VEGFB水平發揮抗腫瘤效果，但相關具體機制尚未明確，仍需后續進一步探究。

綜上所述，在氟尿嘧啶、順鉑的基礎上聯合西妥昔單抗治療中晚期食管癌患者效果顯著，可降低血清VEGFA、VEGFB及腫瘤標志物水平發揮抗腫瘤作用，提高生活質量，且安全性較高。