對1例自身免疫性腦炎伴癲癇持續狀態并發肺部感染病例的用藥情況分析

朱 雁，諸 慧

（上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院藥劑科，上海 200011）

自身免疫性腦炎（Autoimmune Encephalitis，AE）是因免疫系統出現異常，將自身的中樞神經系統作為抗原進行攻擊, 引起一系列免疫反應所致。該病主要的臨床特點為急性或亞急性發作的認知功能障礙、癲癇等精神癥狀及行為障礙等[1]。AE 主要包括邊緣葉腦炎綜合征、抗N-甲基—D 天門冬氨酸受體腦炎、伴強直和肌陣攣的進行性腦脊髓炎及小腦性共濟失調等[2-3]。多數AE 患者在發病的初始階段可出現流感樣癥狀，故其病情常被誤診為病毒性腦炎，可延誤其治療的時機，增加其殘疾率和病死率。AE 伴癲癇持續狀態并發肺部感染患者的病情危重、復雜。臨床上在為此類患者制定用藥方案時，應以同時控制其肺部感染和精神癥狀為主要原則。本文對1 例AE 伴癲癇持續狀態并發肺部感染患者的用藥情況分析如下。

1 病例資料

患者，女，26 歲，于1 周前出現發熱的癥狀，體溫最高達39℃，伴有頭痛的癥狀，但無頭暈、嘔吐的癥狀。就近就診后，其病情被診斷為上呼吸道感染。先后使用復方氨基比林、頭孢丙烯、頭孢吡肟及阿糖腺苷進行治療。用藥3 d 后，患者的體溫恢復正常。今日下午，患者在單位突然摔倒，并出現意識喪失、四肢抽搐、小便失禁等癥狀，持續5 min 后緩解。患者被送至我院神經內科就診。我院用安定對患者進行搶救后，其又發生2 次抽搐，且發作時伴有小便失禁的情況。為了得到進一步的診治，患者在我院住院。入院后，患者嗜睡，其意識喪失，對其進行腰穿，抽取其腦脊液進行檢驗。對患者進行入院檢查的結果顯示，其體溫為38.5℃，心率為80 次/min，血壓為105/60 mmHg，白細胞計數為7.8×109/L，腦脊液氯化物為123 mmol/L，腦脊液蛋白為0.45 g/L，腦脊液糖為4.00 mmol/L，其腦脊液無色透明、無凝塊。初步診斷其患有病毒性腦炎、繼發性癲癇。對患者進行鼻飼及心電監護，讓其口服左乙拉西坦、丙戊酸鈉，為其靜脈滴注阿昔洛韋、德巴金、甲強龍后，其癥狀緩解。住院3 d 后，患者出現發熱的癥狀，其體溫為38.8℃，并伴有抽搐的癥狀。對患者進行肺部CT 檢查的結果顯示其雙肺下葉存在炎癥，對其進行腦脊液抗體檢驗的結果均呈陽性（+）。對其進行頭顱CT 檢查的結果顯示，其右側顳葉有低密度影。對其進行頭顱MRI 檢查的結果顯示，其右側大腦深部有異常信號，其病情被確診為自身免疫性病毒性腦炎、繼發性癲癇、肺部感染。加用靜脈注射用人免疫球蛋白、羅氏芬、賽典、甘露醇對患者進行靜脈滴注治療，并將其轉入重癥監護病房進行治療。用藥2 d 后，患者的體溫為38.2℃，對其進行心電監護的結果顯示，其心率為130 次/min，其神志不清，其白細胞計數在10.8×109/L ～15.7×109/L 之間波動，其嗜中性分葉核細胞值在76.2% ～83.1% 之間，嗜中性粒細胞計數為8.3 ～13.1×109/L。經內科會診，將患者用藥方案中的羅氏芬改為萬古霉素，并為其靜脈滴注美羅培南、肌內注射苯巴比妥、讓其口服威凡，同時為其下達病危通知書。用藥3 d 后復查，患者的白細胞計數為8.4×109/L，嗜中性分葉核細胞值為76.4%，嗜中性粒細胞計數為6.4×109/L。用藥5 d 后，患者的白細胞計數為2.7×109/L，淋巴細胞計數為0.5×109/L，嗜酸性粒細胞計數為0.01×109/L，其肝功能出現異常。對患者的用藥方案進行調整，為其停用穩可信、美平，加用天晴甘美、阿拓莫蘭。繼續治療3 d 后，患者的體溫為36.7℃，白細胞計數為4.2×109/L，淋巴細胞比率為19.6%，紅細胞計數為3.2×1012/L，單核細胞為10.6%。患者的生命體征平穩。入院第26 d，患者的體溫為37.3℃，其抽搐的癥狀未發作，其頸部柔軟，其白細胞計數為4.2×109/L，紅細胞計數為2.9×1012/L，其肝功能相關的指標恢復正常。為患者停用甲強龍，繼續用美卓樂、威凡對其進行治療，并繼續為其靜脈滴注天晴甘美、阿拓莫蘭。將患者轉入普通病房治療7 d 后，其康復出院。

2 用藥情況分析

2.1 及時調整患者用藥方案中的抗感染藥物

在患者入院后，對其病情進行初始診斷的結果為病毒性腦炎繼發癲癇。對其進行對癥治療后，其出現嚴重的肺部感染合并癲癇持續發作，遂將其轉入重癥監護病房進行治療，并確診其病情為自身免疫性病毒性腦炎。根據對患者進行影像學檢查和血象檢查的結果，分析其在入院前有流感病史。患者的體溫在38℃～39℃之間波動，其白細胞計數在10.8×109/L ～15.7×109/L 之間波動。入院初期，為患者靜脈滴注2 g 的頭孢曲松鈉+240 mg 的甲強龍。用藥后，患者血象相關的指標持續上升。對其進行CT 檢查的結果顯示，其雙肺發生炎癥反應的程度加重，考慮其因接受大劑量的激素沖擊治療而誘發肺部霉菌感染。將患者用藥方案中的甲強龍調整為120 mg 、威凡調整為0.2 g，停用頭孢曲松鈉，改用1 g 的美羅培南、0.5 g 的萬古霉素對其進行靜脈滴注。萬古霉素是一種特殊的抗菌藥物，對人體組織具有強烈的刺激性。在為患者靜脈滴注該藥時，藥物的濃度不宜過高、滴速不能過快，需將每次進行靜脈滴注的時間控制在1 h 以上，盡量避免藥液外漏的發生，并預防其發生紅人綜合征、血栓性靜脈炎等不良反應。萬古霉素在人體內經腎小球濾過排出，應避免將其與其他的腎毒性藥物聯合使用。同時，為了使萬古霉素達到有效的濃度，確保其療效，用藥期間應對患者進行血藥濃度的監測，并密切關注其肝、腎功能及血常規相關指標的變化情況[4]。用藥期間，醫生應在為患者使用3 ～4 個劑量的萬古霉素后，監測其谷濃度，將其谷濃度維持在有效血藥濃度（15 ～20μg/mL）的范圍內。另外，應將患者用藥方案中的抗革蘭陰性菌藥物改為美羅培南。美羅培南的結構特點為C2 位代以堿性弱的二甲基氨基甲酰吡咯烷側鏈。這一特點可減輕該藥的中樞神經毒性，并可使其抗菌作用更好地覆蓋一些常用菌，特別是耐藥的革蘭陰性菌。在調整治療方案3 d 后，患者的病情好轉，其白細胞計數為8.4×109/L，嗜中性分葉核細胞值為76.4%，嗜中性粒細胞計數為6.4×109/L，其肺部影像學檢查結果趨于正常，故對其進行維持治療。用藥5 d 后，患者的血細胞計數降低，其白細胞計數為2.7×109/L，淋巴細胞值為17.2%，紅細胞計數為3.2×1012/L，天門冬氨酸氨基轉移酶為155 U/L，血清丙氨酸氨基轉移酶為75 U/L。考慮患者因使用抗感染藥物引發藥物性肝損傷。根據對患者進行影像學檢查和血象檢查的結果分析，其炎癥病變得到有效的控制。藥師建議停用患者用藥方案中的萬古霉素、美羅培南，改用頭孢地尼膠囊（口服）對其進行治療，并用0.1 g 的異甘草酸鎂和2.4 g 的還原型谷胱甘肽對其進行護肝治療（進行靜脈滴注）。用藥后，復查患者的生化指標，其肝功能相關的指標均明顯下降。

2.2 選擇適當的藥物對患者進行對癥治療

患者發生AE 且處于癲癇持續狀態，應重點治療其癲癇。在本次研究中，我院主要使用丙戊酸鈉、左乙拉西坦等廣譜抗癲癇藥物控制患者癲癇的癥狀。奧卡西平、苯巴比妥、苯妥英鈉均可單獨治療全面性強直陣攣發作。但臨床上在進行抗癲癇治療時，多聯用多種具有不同作用機制的藥物，以避免患者出現不良反應或肝藥酶誘導效應[5]。左乙拉西坦屬于乙酰吡咯烷類化合物，其血漿蛋白結合率較低，不經肝臟代謝，副作用少。丙戊酸鈉是通過影響γ- 氨基丁酸（GABA）的合成或代謝來增強對GABA 的抑制作用。這一過程不增加該藥自身的降解作用，也不增加其他藥物的降解作用。選用左乙拉西坦聯合丙戊酸鈉治療癲癇的方案合理。不過，丙戊酸鈉具有嚴重的肝損害性，用藥前需對患者進行肝功能檢測。治療期間，患者持續發作煩躁不安、抽搐的癥狀，提示其癲癇癥狀的控制效果不佳。藥師考慮，其原因為患者用藥方案中的美羅培南與丙戊酸鈉具有相互作用。美羅培南可降低丙戊酸鈉的血藥濃度。但這兩種藥物的相互作用不能通過改變丙戊酸鈉的劑量來緩解，以免影響抗癲癇治療的效果[6]。患者出現肝功能異常后，藥師建議將其用藥方案中的丙戊酸鈉更換為奧卡西平，并聯合左乙拉西坦控制其癲癇的癥狀。奧卡西平屬于電壓依賴性鈉離子通道阻滯劑，無肝酶誘導作用。在調整抗癲癇治療的方案后，患者抽搐的癥狀緩解，其癲癇癥狀的控制效果理想。在對AE 患者進行治療時，還應選擇合理的抗病毒藥物對其進行控制病毒感染的治療。可首選糖皮質激素，還可聯用靜脈注射用人免疫球蛋白與糖皮質激素對患者進行抗病毒治療。AE 大多為亞急性發作，抗NMDA 抗體、抗VGKC 抗體主要在鞘內合成，故該病患者的腦脊液與血清中均存在自身免疫抗體。免疫球蛋白不僅可降低患者鞘內抗體的水平，還可有效清除其體內的自身免疫性抗體，改善其相關的臨床表現[7-8]。靜脈注射用人免疫球蛋白中含有多價抗原特異性IgG 抗體，其中的抗鏈球菌致熱性外毒素和抗葡萄球菌腸毒素抗體可直接中和毒素，降低血藥的濃度，發揮抗病毒、抗細菌感染及免疫調節的作用，從而可提高機體的抗感染能力。在本次研究中，患者合并有肺部感染，其病情危重，故藥師建議使用第二種方案（靜脈滴注240 mg 的甲強龍+20 g 的靜脈注射用人免疫球蛋白）對其進行治療。治療后，因患者肺部感染的病情加重（考慮由接受大劑量的激素沖擊治療誘發肺部霉菌感染），將其用藥量調整為120 mg 的甲強龍+20 g 的靜脈注射用人免疫球蛋白（靜脈滴注）。

3 小結

AE 最初的臨床表現與病毒性腦炎相似。但當患者出現明顯的精神異常、四肢抽搐等自主神經癥狀時，應高度警惕其發生AE 的可能。在本次研究中，我院對患者的病情進行正確的診斷后，及時對其進行抗病毒、免疫調節和個體化治療，并在其肺部感染的癥狀加重時，及時調整其抗感染治療的方案。由此可見，臨床藥師在對AE 患者進行藥學監護時，應明確其治療的方案，在其同時應用激素、抗病毒藥物、抗感染藥物及其他多種對癥治療藥物時，及時對其進行用藥監測，以減少其不良反應的發生，保障其用藥的安全性和有效性。