左束支區域起搏治療慢性收縮性心力衰竭患者的有效性及安全性Meta 分析

成雨達，李玉軍，齊金磊，劉金玉，王占啟

對于心臟收縮不同步導致的慢性收縮性心力衰竭（心衰）患者，心臟再同步化治療（CRT）是有效的治療手段，目前取得了很大的進展。經典的CRT 主要指雙心室起搏（BVP）。多項研究表明，BVP 可以使心臟收縮達到同步化，進而減輕心衰患者的癥狀及降低死亡率[1-2]，但操作復雜，失敗率較高，且有近1/3 的患者無明顯獲益[3-4]。近年來，希浦系統起搏已成為CRT 領域的新研究熱點，包括希氏束起搏（HBP）和左束支區域起搏（LBBAP）。HBP 可以使左右心室同步收縮[5-6]，是目前最理想的起搏模式，備受推崇，但由于解剖的局限性，起搏范圍較狹窄，電極定位困難，且起搏閾值較高導致電池易耗竭，從而限制了其在CRT 中的進一步發展[6-7]。目前，有報道顯示，LBBAP-CRT 治療心衰取得了較好的療效，但這些研究大多為單中心、小樣本的研究[8-10]。本研究系統回顧LBBAP 治療慢性收縮性心衰患者的相關研究，提取數據并進行Meta 分析，以探索LBBAP 治療慢性收縮性心衰患者的有效性及安全性，為臨床治療提供依據。

1 資料與方法

1.1 文獻納入及排除標準

納入標準：（1）研究對象：具有CRT 起搏適應證的慢性收縮性心衰患者，年齡≥18 歲；（2）研究類型：隨機對照研究（RCT）、觀察性研究；（3）干預措施：LBBAP；（4）結局指標：植入成功率、起搏閾值、NYHA 心功能分級、左心室射血分數（LVEF）、B 型利鈉肽（BNP）、左心室舒張末期內徑（LVEDd）、左心室收縮末期內徑（LVESd）、QRS 波時限、并發癥、心衰再住院率及死亡率。

排除標準：（1）以動物為研究對象的文獻；（2）綜述、病例報道、學位論文、Meta 分析、會議摘要；（3）重復的、數據不完整的、只有摘要或者不能找到全文的文獻；（4）樣本量<10 例；（5）隨訪時間<30 d。

1.2 文獻檢索及篩選

在PubMed、Cochrane Library、Web of Science、Embase 數據庫輸入檢索詞“left bundle branch pacing”、“left bundle branch area pacing”、“heart failure”，或在中國知網、萬方數據庫、維普數據庫輸入“左束支起搏”、“左束支區域起搏”、“心力衰竭”，檢索2017 年1 月1 日至2020 年12 月31 日的相關文獻。以PubMed 數據庫為例，檢索表達式為（left bundle branch pacing[Title/Abstract]）OR（left bundle branch area pacing[Title/Abstract]）AND（heart failure[Title/Abstract]）。最后進行人工檢索，以期做到全面檢索。在檢索到的文獻中，納入關于LBBAP 治療慢性收縮性心衰患者的文獻，且患者年齡必須大于18 歲，閱讀題目及摘要后排除與LBBAP 明顯不相關的文獻以及綜述、病例報道、Meta 分析等，患者例數少于10例或隨訪時間不足30 d 的文獻均排除在外。

1.3 提取數據及質量評價

由三名研究員仔細閱讀納入的文獻，共同提取相關數據，如文獻的第一作者、LBBAP 例數、男性占比等一般特征，并提取LBBAP 的療效及安全性指標，如患者基線及隨訪時的NYHA 心功能分級、LVEF、LVEDd、LVESd、QRS 波時限、BNP 以及并發癥、心衰再住院率和死亡率。由兩名研究員用Cochrane 風險偏倚評估工具、紐卡斯爾-渥太華（NOS）量表分別對RCT 及觀察性研究進行質量評價，由另外兩名研究員進行核對。

1.4 統計學方法

在RevMan5.3 軟件上輸入連續性變量的均數、標準差及患者例數，計算出效應統計量均數差（MD）或標準MD（SMD）。若P值小于0.05，則認為該指標在LBBAP 治療前后差異有統計學意義。若統計學參數I2在50%以上，則認為該指標合并后會產生較大的異質性，用隨機效應模型，同時用敏感性分析（主要是逐篇剔除方法）或亞組分析的方法分析異質性較大的原因，以上Meta 分析結果用森林圖呈現。當納入文獻數量≥9 篇時，可評估發表偏倚，主要用漏斗圖表示。

2 結果

2.1 文獻篩選結果及一般特征（圖1、表1）

表1 納入9 項研究的一般特征及質量評價

圖1 文獻篩選過程及結果

通過計算機共檢索出172 篇文獻，人工檢索出0 篇文獻。根據納入和排除標準篩選后，最終納入關于LBBAP 治療慢性收縮性心衰的文獻9 篇，包括8 篇英文文獻[9-16]及1 篇中文文獻[17]，共涉及23 個中心、537 例患者。

所有患者均符合CRT 起搏適應證，其中男性患者占57.6%，平均年齡（68.5±12.4）歲，LBBAP 術后平均隨訪時間為（8.3±6.0）個月。

2.2 左束支區域起搏治療慢性收縮性心衰的有效性

Meta 分析結果表明：與基線相比，LBBAP 術后心衰患者的QRS 波時限明顯縮短（MD=-48.52，95%CI：-63.71～-33.32，P<0.00001），去除研究對象為心衰不伴左束支阻滯（LBBB）的3 項研究[13,16-17]后，異質性明顯降低（圖2）。與基線相比，隨訪時心衰患者的LVEDd（MD=-7.54，95%CI：-11.34～-3.73，P=0.0001）及LVESd（MD=-13.62，95%CI：-16.31～-10.93，P<0.00001）明顯改善，LVEF（MD=16.29，95%CI：12.09～20.49，P<0.00001）明顯提高，NYHA心功能分級（MD=-1.35，95%CI：-1.61～-1.09，P<0.00001）明顯降低，BNP 水平明顯下降（SMD=-1.35，95%CI：-1.61～-1.09，P<0.00001），見表2。

表2 LBBAP 治療慢性收縮性心力衰竭的療效Meta 分析

圖2 LBBAP 治療慢性收縮性心衰的QRS 波時限Meta 分析

共4 項研究對比了LBBAP 與BVP 治療慢性收縮性心衰的療效[9-10,14-15]。Meta 分析結果表明：與BVP 相比，LBBAP 可以進一步縮短心衰患者的QRS 波時限（MD=-26.92，95%CI：-35.66～-18.18，P<0.00001），提 高LVEF（MD=8.10，95%CI：4.80～11.40，P<0.00001）及降低NYHA 心功能分級（MD=-0.61，95%CI：-0.78～-0.44，P<0.00001），改 善LVEDd（MD=-5.36，95%CI：-8.18～-2.25，P=0.0002），見表3。

表3 LBBAP 與BVP 治療慢性收縮性心力衰竭的療效比較Meta 分析

2.3 左束支區域起搏治療慢性收縮性心衰的安全性

在納入的9 項研究、537 例患者中，LBBAP 的總體成功率高，為88.8%（477/537）；其起搏閾值較低，且術中及隨訪時的起搏閾值差異無統計學意義（MD=-0.20，95%CI：-0.46～0.05，P=0.11000，表2）。平均隨訪（8.3±6.0）個月，并發癥的發生率為6.1%（29/477），包括室間隔穿孔10 例（2.1%），導線脫落或移位5 例（1.0%），氣胸3 例（0.6%），血腫、感染及左束支失奪獲各2 例（0.4%），有4 例右束支損傷及1 例完全性房室阻滯，但均在24 h 內好轉。隨訪過程中，LBBAP 術后心衰再住院率為3.6%（17/477），死亡率為2.3%（11/477），包括心血管死亡6 例（1.3%）、非心血管死亡3 例（0.6%）以及不明原因死亡2 例（0.4%）。

2.4 敏感性分析和發表偏倚

敏感性分析結果表明，當去除Li 等[16]的研究后，隨訪時間＞6 個月時的LVEF、起搏閾值再次合并后的異質性明顯降低，其余指標的結果較為穩定，部分指標因納入研究較少而未行敏感性分析。針對QRS 波時限的Meta 分析結果進行發表偏倚檢測，漏斗圖基本對稱，無明顯發表偏倚（圖3）。

圖3 QRS 時限的發表偏倚檢測

3 討論

左束支區域包括左束支主干及其各級分支，左束支的解剖個體間差異較大，從希氏束分叉點開始呈扇形張開，大多數左束支主干可分為左前、左后兩支，少數分為三支[18]，因此，LBBAP 有較寬的起搏范圍，使得定位相對容易且成功率高。此前有Meta 分析表明，HBP 治療心衰患者的成功率約為80%[19-20]；本Meta 分析中LBBAP 的成功率為88.8%，明顯高于HBP。Huang 等[8]首次將LBBAP運用于慢性收縮性心衰患者，發現起搏閾值較低，且隨訪過程中波動較小。蔡彬妮等[21]的研究納入96 例LBBAP 患者，研究LBBAP 中遠期導線的穩定性，其結果表明，與基線相比，LBBAP 中遠期隨訪時的起搏閾值無明顯變化，本Meta 分析得出了與之一致的結論。這可能是因為左束支區域主要由心肌組織組成，僅含有少量的纖維組織[22]，且根據Upadhyay 等[23]的研究，LBBB 最常見的阻滯部位是希氏內阻滯，因此，LBBAP 的起搏位點常位于阻滯點以下，無需較高的起搏電壓穿透阻滯部位，起搏閾值較低且穩定。因此，LBBAP 治療慢性收縮性心衰患者是可行的。

有研究表明，QRS 波時限縮短與心衰患者臨床結局的改善相關[24]。本Meta 分析證實，LBBAP可以明顯縮短QRS 波時限，表明LBBAP 可能會改善心衰患者的臨床結局。本Meta 分析納入4 項比較LBBAP 與BVP 療效的研究，分析結果表明，與BVP 相比，LBBAP 可進一步縮短心衰患者的QRS波時限。分析可能原因是：BVP 為一種起搏心肌細胞的非生理性起搏，而LBBAP 是一種起搏傳導系統的生理性起搏，故LBBAP 在改善超聲心動圖及臨床結局方面優于BVP。理論上，LBBAP 會產生不典型右束支阻滯圖形[25]，而HBP 是最為生理的起搏方式，在縮短QRS 波時限方面應該優于LBBAP，但在本Meta 分析納入的一項觀察性研究中，LBBAP 與HBP在縮短QRS 波時限方面的差異無統計學意義[14]；Hu等[26]在房室阻滯患者中比較LBBAP 與HBP 的療效，也得出相似的結論。這可能是因為LBBAP 奪獲左束支后，沖動可以經希氏束快速逆傳或跨室間隔緩慢傳導[25,27]，激動右心室。因此，本Meta 分析證實，LBBAP 能夠改善心衰患者的收縮同步性，LBBAP 治療慢性收縮性心衰患者是有效的，且在伴LBBB 的患者中效果更為明顯。

LBBAP 術后并發癥包括室間隔穿孔、導線脫落與移位、左束支失奪獲、血腫、氣胸、感染等，以室間隔穿孔較為多見，原因是左束支及其分支廣泛分布于左心室心內膜下，且成功奪獲左束支的標準尚不統一，使得導線進入深度不能精確掌握。另外，本Meta 分析描述了右束支損傷及完全性房室阻滯等并發癥，均在1 d 內消失，因此，是否需要植入備用電極有待進一步研究。本Meta 分析描述的并發癥發生率、心衰再住院率及死亡率均較低，且上述事件大部分來自于Vijayaraman 等[13]的研究，而我國研究中較少發生，可能是因為LBBAP 率先在我國開展[8]，技術上比其他國家成熟。綜上，LBBAP 治療慢性收縮性心衰患者是安全的。

本Meta 分析尚有如下不足：（1）納入的9 項研究均為觀察性研究，無RCT，且納入的患者例數較少，降低了研究的可信度；（2）本Meta 分析雖然證明了LBBAP 治療心衰患者的有效性，但僅納入4 項比較LBBAP 與其他CRT（主要為BVP）療效的研究，初步得出LBBAP 在治療慢性收縮性心衰中優于BVP，但仍需要進一步行RCT 進行驗證；（3）本Meta 分析所納入研究的隨訪時間不夠長，其遠期安全性（如后期是否有血栓形成）尚待繼續觀察；（4）本Meta 分析納入的研究中，有些安裝備用電極，以防止右束支損傷后發生完全性房室阻滯，備用電極的植入可能會影響研究結果。

總之，本Meta 分析結果表明：（1）LBBAP 總體成功率高，起搏閾值低，且后期波動幅度小；（2）LBBAP 術后心衰患者的BNP 水平下降，QRS 波時限縮短，LVEDd 及LVESd 均明顯改善，且NYHA心功能分級明顯降低，LVEF 明顯提高；亞組分析表明，與不伴LBBB 的患者相比，伴LBBB 的心衰患者起搏后QRS 波時限縮短更明顯；（3）初步得出LBBAP 治療慢性收縮性心衰的效果優于BVP，但有待進一步的臨床研究驗證；（4）LBBAP 術后并發癥較少，心衰再住院率以及死亡率較低。

目前，BVP 仍然是治療慢性收縮性心衰患者的經典CRT 方式。本Meta 分析證實，LBBAP 作為一種新型的CRT，用于治療慢性收縮性心衰患者可行、有效、安全，提示LBBAP 可能會成為CRT 的一種備選方案，但需要進一步行多中心、大規模的RCT加以驗證。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突