R2*值在肝細胞癌射頻消融術后病灶邊緣強化灶鑒別診斷中的應用

閆玉昌，靳二虎，楊正漢，都雪朝，潘振宇

肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是全球第五大常見的癌癥，根據歐洲肝病研究協會的數據，肝癌在全世界與癌癥相關的死亡中排名第二[1]。由于具有局部治療效果好、安全性高等優點，射頻消融治療已經成為非手術治療HCC的主流方式[2-5]。HCC射頻消融灶周圍炎性反應帶是由熱介導引起的炎性水腫或肉芽增生。由于炎性反應帶在常規MRI平掃序列上與殘余腫瘤的信號相似，在增強掃描動脈期亦有明顯強化，因此亟待與HCC殘留/復發灶進行鑒別。有研究表明[6]，CT灌注成像能夠有效鑒別射頻消融術后殘留肝腫瘤與炎性反應帶。但是，CT灌注成像的輻射劑量較高以及需使用對比劑導致其在臨床應用中受到諸多限制。目前，尚無研究探討血氧水平依賴(blood oxygen level-dependent，BOLD)MRI對HCC射頻治療后殘留/復發灶與周圍炎性反應帶的鑒別能力。

血紅蛋白氧合狀態是BOLD-MRI的基礎，R2*值可以反映組織或病變的耗氧量或增殖速度[7]。近些年來，BOLD-MRI已被廣泛的應用于多種組織、器官疾病的診斷，如腎臟、肝臟和前列腺等，并取得了不錯的進展[8-10]。本研究通過測量HCC病灶射頻消融術后周邊異常強化灶的R2*值，旨在探討BOLD-MRI對HCC殘留/復發與炎性反應帶的鑒別診斷價值。

材料與方法

1.臨床資料

連續性納入2015年12月-2019年3月在本院進行射頻消融治療且術后規律MRI隨訪的HCC患者。納入標準：①確診為HCC；②接受射頻消融治療；③術后有MRI隨訪資料。排除標準：圖像偽影重，嚴重影響診斷和數據測量者。根據美國肝病研究協會(AASLD)2011年制訂的HCC診斷標準，本研究中所有患者均明確診斷為HCC[11]。最終共納入符合要求的HCC患者共計79例，男69例，女10例，年齡36～84歲，平均(59±9.33)歲。其中，乙型肝炎患者68例(86.1%)，酒精性肝硬化患者6例(7.6%)，丙型肝炎患者4例(5.1%)，藥物性肝硬化患者1例(1.3%)。

本研究經本院倫理委員會批準(2015-科-28)，所有患者簽署了知情同意書。

2.MRI檢查方法

使用Siemens Skyra 3.0T磁共振成像儀和配套的18通道體部相控陣線圈。檢查前訓練患者呼吸，患者取仰臥位，掃描范圍包括全部肝臟。掃描序列和參數如下。①橫軸面壓脂T2WI：TE 79 ms，TR 3000 ms，層厚6.0 mm，層間距1.0 mm；②橫軸面VIBE-DIXON序列T1WI(平掃+增強)：TE 1.28 ms，TR 4.11 ms，層厚3.0 mm，層間距1.0 mm；③SE-EPI序列DWI：b值為0、800 s/mm2，TE 68.0 ms，TR 4800.0 ms，層厚5.0 mm，層間距1.0 mm。④多次屏氣梯度回波序列BOLD-MRI：TE 4.92 ms，TR 265.00 ms，層厚5.0 mm，層間距1.0 mm，翻轉角50°，帶寬470 Hz/Pix，分3次吸氣后屏氣完成采集。

3.圖像分析及數據處理

由3位高年資影像診斷醫師(有10年以上腹部MRI診斷經驗)觀察MR圖像，判斷肝內有無異常強化灶，并診斷是否為殘留/復發灶。HCC殘留/復發的診斷標準：①9例患者為腹腔鏡下射頻消融，臨床醫師術中切除部分病灶送病理學檢查；②6例患者為穿刺活檢病理診斷為肝細胞癌；③35例符合美國肝病研究協會(AASLD)2011年HCC臨床診斷標準；如果首次發現時定性困難，則按照《肝細胞癌臨床實踐指南》定期隨訪觀察，最終做出明確診斷(合計11例)；④病灶與射頻消融灶邊緣的距離≤2 cm。炎性反應帶診斷標準：①MRI增強掃描上未表現為"快進快出"征象；②隨訪過程中(大于3個月)，病灶沒有出現增大或占位征象；③復查時，病灶在動脈期圖像上強化程度減低，基本與周圍肝實質的信號相似；④術前伴有甲胎蛋白增高者，在隨訪過程中甲胎蛋白沒有出現異常增高。

由1位高年資影像診斷醫師在Siemens Z420后處理工作站進行R2*值的測量，所有數據均測量3次，每次測量間隔3天，計算其平均值用于后續的統計學分析。測量部位：①病變邊緣的異常強化灶，結合常規T1WI、T2WI壓脂及b=800 s/mm2DWI圖像，選擇強化灶最大層面沿其邊緣勾畫感興趣區(region of inte-rest，ROI)，盡量包括整個病灶；②射頻治療病灶，選擇接受射頻治療病灶的最大層面，沿其邊緣勾畫ROI，盡量包括整個病灶并注意避開出血區域；③正常肝實質，選取病灶周圍正常強化的肝實質區進行測量，盡量避開大血管、膽道及偽影，ROI大小約100 mm2。

4.統計學分析

使用SPSS 16.0軟件包進行統計分析。首先，使用單樣本Kolmogorov-Smirnov檢驗來分析數據的正態性。定量變量R2*值采用平均值±標準差來表示；分類變量(例如性別)以計數(百分比)表示。通過方差分析(單向方差分析)比較R2*值的組間差異，并使用Dunnett T3檢驗對各組之間進行多重比較。使用ROC曲線分析R2*值鑒別HCC殘留/復發與炎性反應帶的診斷效能，并確定最佳臨界值和Youden指數。以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

1.臨床資料

79例患者共發現85個HCC射頻消融病灶。隨訪過程中，MRI共發現128個病灶邊緣異常強化灶。其中，61個(47.7 %)確診為HCC殘留/復發(圖1)，67個(52.3%)經臨床綜合診斷及后期隨訪確診為炎性反應帶(圖2)。各種類型病灶的發生部位及隨訪時間見表1。

2.R2*值的比較

正態性檢驗結果顯示HCC殘留/復發、炎性反應帶、射頻消融灶和肝實質四種病變或組織的R2*值均符合正態分布(P=0.20>0.10)，具體測量值見表2。四種病變或組織之間R2*值的差異有統計學意義(F=28.03，P<0.001)。進一步多重比較結果顯示：HCC殘留/復發灶與炎性反應帶之間R2*值的差異有統計學意義(P<0.001)；HCC殘留/復發灶與肝實質之間R2*值的差異有統計學意義(P=0.004)；HCC殘留/復發灶與HCC射頻消融灶之間R2*值的差異無統計學意義(P=0.40>0.05)。

3.ROC曲線分析

R2*值鑒別HCC殘留/復發灶與炎性反應帶的ROC曲線下面積為0.81(P=0.001)，其95%CI為0.73～0.88，R2*值最佳截斷值為95.40 Hz，相應的診斷敏感度為85.2%(95% CI：73.3%～92.6%)，特異度為67.1%(95% CI：54.5%～77.9%)，陰性預測值為83.3%(95% CI：70.2%～91.6%)。

討 論

脫氧血紅蛋白的含量或濃度是BOLD-MRI的基礎。有研究結果表明，惡性腫瘤細胞增殖速度快，并且常合并血流動力學異常[12-13]；而組織的橫向弛豫率R2*的變化與脫氧血紅蛋白濃度之間呈線性關系[14]。臨床工作中，可以利用這種特性對組織或病變的血氧水平進行檢測[7]。HCC在射頻消融術后容易出現殘留/復發，但在早期射頻消融灶周圍亦常出現炎性反應帶。據文獻報道，在射頻消融術后1個月時炎性反應帶的出現率為89%，術后1～3個月時出現率約為56%，術后6個月時出現率約為22%[15]。

本研究結果顯示，HCC殘留/復發灶的R2*值低于正常肝組織，后者又低于炎性反應帶。HCC屬于富血供腫瘤，其內新生血管數目明顯多于正常肝組織，血流也顯著增加[16]；此外，其血供大部分來自含氧量較高的肝動脈，所以其R2*值低于主要由含氧量較低的門靜脈供血的正常肝組織[17-19]。炎性反應帶是由熱介導的肝組織的炎性水腫或肉芽增生，其發生發展的病理生理機制中物理因素占據主導地位，血管通透性的持續增高導致大量血漿蛋白外滲，再引起大量液體進入組織間隙，組織內部壓力增加，導致血液循環受阻、潴留時間延長[20-21]；此外，炎性反應帶內的肝組織不斷自我修復，導致其耗氧量增加，進一步使得局部組織內含氧血紅蛋白減少，因此其R2*值高于正常肝組織。上述原因導致HCC殘留/復發灶與炎性反應帶的R2*值有明顯差異。利用R2*值鑒別HCC殘留/復發灶與炎性反應帶，無需使用對比劑，既降低了檢查成本，又避免了對比劑不良反應的可能。

多重比較分析結果顯示，HCC殘留/復發灶與HCC射頻消融灶之間R2*值的差異無統計學意義(P>0.05)。在射頻消融術后，HCC病灶內組織完全壞死，血管結構被破壞；理論上講良好的消融病灶內應沒有供血，不含有含氧血紅蛋白。考慮這可能與射頻消融導致血紅蛋白分解，而血紅蛋白分解產物可對局部磁場的橫向馳豫產生影響有關[22]，從而干擾了血氧水平評估的準確性，這需要進一步研究來證實。但是，HCC殘留/復發灶與射頻消融灶之間在BOLD-MRI上信號差異明顯，非增強掃描即可以對二者進行鑒別。因此，這項結論不會給臨床診斷增加困擾。

本研究存在的不足之處：HCC殘留/復發灶和炎性反應帶有時候在R2*圖像上顯示欠清晰，這可能影響ROI勾畫的準確性。本研究中利用了Siemens工作站多屏交互參考的功能，在病變顯示最清晰的圖像上確定其準確位置，放置ROI；在其它序列圖像的相同位置會自動放置同樣大小的ROI，可有效保證放置ROI的準確性。

總之，BOLD-MRI可以對HCC射頻消融術后出現的異常強化灶的血氧水平進行定量測量，能夠有效鑒別HCC殘留/復發灶與炎性反應帶，因而有助于早期發現腫瘤的殘留/復發，改善患者的預后。此外，BOLD MRI可以作為一種有價值的無創性檢查方式，用于有對比劑過敏和(或)腎功能不全HCC患者療效的動態監測。