甲狀腺疾病相關肺動脈高壓發病機制研究進展

李海通 閆莉

(河北省人民醫院呼吸內科，河北 石家莊 050051)

肺動脈高壓是一種以肺血管舒張功能障礙為特征的常見疾病，可由多種疾病誘發，導致肺部血管阻力升高，影響肺循環血流。炎癥反應、免疫功能異常和氧化應激等被認為是該病的主要發病機制，逐漸得到國內外相關研究的證實。隨肺動脈高壓病情進展，右心功能減退，最終出現心力衰竭，嚴重影響患者預后[1]。波生坦和西地那非等藥物用于治療該病，效果不甚理想，不良反應較多[2-3]，對該病發病機制的深入研究成為必然，以期發現治療該病的新靶點，提高患者生存質量，改善預后。

2015年歐洲心臟病協會/歐洲呼吸協會《肺動脈高壓診斷和治療指南》將甲狀腺疾病相關的肺動脈高壓歸類為“不明原因或多種機制導致的肺動脈高壓”[4]。甲狀腺疾病與肺動脈高壓密切相關，炎癥反應和免疫功能異常等在疾病發展過程中起重要作用，可導致血管內皮損傷和功能紊亂，誘發肺血管重塑。甲狀腺疾病相關肺動脈高壓發病機制尚不明確，研究認為二者之間存在因果關聯。

1 流行病學

甲狀腺疾病在肺動脈高壓的發生和發展過程中起到重要作用，隨著甲狀腺疾病的病情緩解，肺動脈壓力可逐漸恢復正常。Chu等[5]前瞻性研究發現肺動脈高壓患者中自身免疫性甲狀腺疾病高發，患病率為49%，并且患者一級親屬中25%存在自身免疫相關甲狀腺疾病，10%～24%的肺動脈高壓患者曾出現甲狀腺功能減退，30%患者抗甲狀腺抗體陽性。對特發性肺動脈高壓的研究發現，患者抗Gab檢出率明顯升高，其具有免疫激活作用，可導致肺血管內皮損傷，誘發肺動脈高壓。研究顯示Graves病患者中有47.6%出現了肺動脈壓力升高，并與甲狀腺刺激激素受體抗體的水平明顯相關[6]，放射及手術治療等手段有效地降低了肺動脈壓力。而慢性血栓栓塞性肺動脈高壓患者中有24.1%甲狀腺功能異常，其中78.2%存在不同程度的甲狀腺功能減退[7]。中毒性多結節性甲狀腺腫和甲狀腺功能減退患者中，分別有36%和13.5%出現肺動脈壓力升高[8]，游離甲狀腺素(FT4)水平是肺動脈高壓的獨立預測指標[9]。研究認為甲狀腺疾病可誘發心動過速，導致心輸出量和肺血管阻力增加，與肺動脈高壓的發生密切相關，隨甲狀腺疾病病情好轉，心輸出量和肺血管阻力逐漸恢復正常，肺動脈壓力明顯降低[10]。甲狀腺功能異常是肺動脈高壓的重要病因，對其發病機制的深入研究至關重要。

2 甲狀腺疾病相關肺動脈高壓的發病機制

2.1 低氧

甲狀腺是氧耗的主要調節器官之一，功能異常時可誘發機體低氧狀態。呼吸功能異常被認為是重要的病因：(1)甲狀腺功能異常時呼吸肌力量減低[11]，影響肺功能參數，且與游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)水平明顯相關[12]。(2)甲狀腺激素異常分泌，使線粒體氧化功能增強，機體代謝率提高，氧耗增加。(3)甲狀腺疾病可導致氣道阻塞，支氣管反應性增強，呼吸機械負荷增加，誘發低氧。(4)甲狀腺功能減退時，肺泡表面活性物質分泌異常[13]，導致肺順應性降低，而低氧是肺動脈高壓的重要病因。

研究結果顯示甲狀腺功能異常合并肺動脈高壓患者的動脈血氧分壓較不合并甲狀腺功能異常組低[12，14]，影響血管床和肺循環。同時相關研究證實甲狀腺激素可促進血管內皮細胞增生[15]，影響肺血管收縮功能，缺氧時進一步加重，其可能機制為低氧狀態促使肺血管平滑肌細胞釋放尾加壓素Ⅱ增加。而尾加壓素Ⅱ可誘發血管平滑肌細胞有絲分裂，導致肺血管重塑[16]。

甲狀腺激素水平降低可誘發細胞水腫，促進缺血及缺氧的發生，是肺動脈高壓的重要病因。3，3’，5’-三碘甲狀腺原氨酸水平與機體血氧飽和度密切相關，可加重組織缺氧，誘發血管收縮，不利于肺動脈高壓病情的控制。甲狀腺功能亢進患者血中低氧誘導因子1α(HIF-1α)水平明顯升高[17]，研究認為甲狀腺激素與質膜受體整合素αvβ3結合，啟動肌醇脂-3-激酶途徑，促進HIF-1α生成[18]。HIF-1α是反映機體低氧狀態的良好指標，參與肺動脈高壓的發生和發展，隨著甲狀腺激素水平的降低可逐漸恢復正常。

既往研究證實甲狀腺功能亢進患者血尿酸水平明顯升高，與FT3和FT4水平顯著相關，甲狀腺功能減退患者也存在尿酸水平異常[19-20]。而尿酸在肺動脈高壓的發病過程中起重要作用，可直接損傷血管內皮，加重組織缺氧，并通過影響黃嘌呤氧化酶活性，促進炎癥因子釋放。同時可增加血液黏度，導致機體高凝狀態，促進肺動脈血栓形成，甲狀腺功能亢進患者血尿酸水平與肺動脈收縮壓明顯相關。

2.2 血流動力學異常

甲狀腺功能亢進患者血管緊張素轉換酶水平明顯升高，與甲狀腺激素含量明顯相關，影響肺循環血流，導致血管內皮損傷，在肺動脈高壓的發病過程中起重要作用[21]。Fukuyama等[22]研究證實甲狀腺激素促進血管緊張素Ⅱ及其轉化酶表達，調控編碼血管緊張素受體基因，誘發血管重塑。甲狀腺激素同時可作用于內皮細胞，激活絲裂原活化蛋白激酶通路，促進整合素αvβ3和成纖維細胞生長因子-2的產生，誘導血管重塑，與肺動脈高壓密切相關。隨FT3水平下降，肺動脈壓力明顯減低[10]。

甲狀腺功能亢進時一氧化氮、前列環素和乙酰膽堿等肺血管舒張物質減少，而內皮素和血栓素等肺血管收縮劑增加[23]。甲狀腺功能亢進患者血清一氧化氮增加的同時，一氧化氮合酶(NOS)亦增加。動物實驗證實甲狀腺激素影響NOS活性，損傷心血管系統功能[24]，甲狀腺激素通過激活肌醇脂-3-激酶信號通路，影響NOS表達，導致肺血管床舒張功能障礙，促進肺動脈高壓的產生[25]。

甲狀腺激素水平異常可引發凝血系統功能改變，導致血液黏度增加，增加血管阻力，損傷血管內皮，誘發血栓形成。研究證實，甲狀腺功能異常患者血管性血友病因子相關抗原、纖維蛋白原與甲狀腺激素水平明顯相關，其發生心血管疾病的風險增加[26]。研究認為甲狀腺功能亢進患者血管性血友病因子水平升高，可誘發血管內皮功能障礙[27]。甲狀腺功能異常患者血小板參數也存在明顯異常，導致機體高凝狀態，促進血管內皮增生[28]，FT4是肺動脈高壓的獨立危險因素[9]。

2.3 免疫功能異常

既往研究證實肺血管內皮損傷、功能障礙與自身免疫異常有關[29]。Chu等[5]研究發現肺動脈高壓患者抗甲狀腺抗體明顯異常。特發性肺動脈高壓患者抗Gab檢出率明顯升高，其具有免疫激活作用，導致肺血管內皮損傷，造成內皮功能障礙，誘發肺動脈高壓。Sugiura等[30]研究發現促甲狀腺激素受體抗體水平與肺動脈壓力之間存在相關性，甲狀腺疾病所致炎癥反應，誘導內皮細胞自身抗體產生，造成血管內皮損傷，參與肺動脈高壓的發生和發展。

甲狀腺疾病患者多存在自身免疫異常，可誘發血管內皮功能障礙，導致血管結構異常改變。Costa等[31]研究認為自身免疫性甲狀腺疾病與肺動脈高壓具有顯著相關性。自身免疫異常在甲狀腺功能減退患者中，可造成血管內皮損傷及功能障礙，導致肺動脈高壓[32]。臨床研究證實激素治療可有效緩解自身免疫性甲狀腺疾病，降低肺動脈壓力[33]。

2.4 氧化應激及炎癥反應

甲狀腺功能異常時機體產生大量活性氧，蛋白氧化增強，氧化還原動態平衡破壞，細胞毒性增加[34]。活性氧作用于血管內皮，誘導趨化因子2、單核細胞趨化蛋白-1和血管細胞黏附分子-1的表達，導致細胞功能障礙，與肺動脈高壓的形成密切相關。甲狀腺功能亢進患者超氧化物歧化酶水平降低，脂質過氧化反應增強，丙二醛產生增加，引起含有游離氨基的物質發生交聯反應，導致細胞結構破壞[35]。丙二醛與內皮素-1水平密切相關，在肺動脈高壓的發病過程中起到重要作用。

脂代謝異常在肺動脈高壓的發病過程中起到重要作用。研究證實甲狀腺功能減退患者的低密度脂蛋白膽固醇和血清總膽固醇水平明顯升高[36]，脂質代謝紊亂時脂肪組織產生過多有害因子，引起心血管系統慢性炎癥改變。脂聯素和瘦素等脂肪細胞因子水平升高，與胰島素抵抗狀態相關，導致炎癥和氧化應激等異常反應。高脂血癥和胰島素抵抗可引起肺血管重塑，與肺動脈高壓的產生相關[37]。

甲狀腺功能障礙狀態下機體炎癥反應增強，白介素(IL)-2、IL-6和IL-8等炎性因子血漿濃度升高。研究證實IL-6可刺激肺血管主動脈內皮細胞和平滑肌細胞活化，與肺動脈高壓預后具有相關性[38]。甲狀腺激素同時可激活轉錄活化因子3通路，影響血清微小RNA水平，調節組織金屬蛋白酶抑制因子-1、組織金屬蛋白酶-16和轉化生長因子-β的生成，促使細胞外基質沉積，參與血管重塑[39]。

3 治療

甲狀腺疾病相關肺動脈高壓患者癥狀缺乏特異性，診斷依賴甲狀腺功能及肺動脈壓力的篩查，并需除外其他病因導致肺動脈壓力異常升高的可能。甲狀腺功能異常患者出現肺動脈高壓時，治療仍以控制甲狀腺疾病病情為主，藥物、手術和放射等相關治療可有效降低肺動脈壓力。研究證實甲狀腺激素替代治療與甲狀腺疾病相關肺動脈高壓患者的預后相關，其具體機制尚待闡明[40]。而甲巰咪唑和丙硫氧嘧啶等藥物可有效降低甲狀腺功能亢進患者的肺動脈壓力[10]，可能與免疫和血流動力學功能的改善有關。有研究顯示，免疫抑制治療可有效緩解甲狀腺疾病相關肺動脈高壓的病情[34]，進一步證實免疫功能異常在肺動脈高壓發生和發展過程中的重要作用。肺動脈高壓患者三碘甲狀腺原安酸水平降低提示預后不良[41]，是否應對其進行干預存在爭議，但肺動脈高壓患者進行甲狀腺疾病相關檢查仍十分必要，對甲狀腺疾病的及時干預有望改善其預后。

4 結語

甲狀腺疾病患者存在低氧狀態、血流動力學改變、免疫功能異常、炎癥反應及氧化應激增強，誘發肺血管舒縮功能障礙及重塑，與肺動脈高壓的發生和發展密切相關。肺動脈高壓發病因素復雜，發病率高，相關藥物治療效果不盡人意，疾病逆轉困難。對甲狀腺疾病患者進行肺動脈壓力的篩查顯然非常必要，有利于早期發現肺動脈高壓。而改善甲狀腺功能對預防和治療肺動脈高壓具有重要意義，可顯著改善患者預后。甲狀腺疾病相關肺動脈高壓的發病機制尚未完全明確，需開展相關研究及流行病學調查，發現有效靶點，研發治療新藥，為肺動脈高壓的防治提供新策略。