鈉-葡萄糖協同轉運蛋白-2抑制劑心血管獲益的研究進展及指南推薦

張國瑞 馬賽 和麗麗 郭藝芳

(1.河北醫科大學附屬石家莊市第三醫院心內科，河北 石家莊 050011；2.河北省人民醫院老年心血管內科，河北 石家莊 050051)

心血管系統并發癥是2型糖尿病患者最嚴重的并發癥以及致死和致殘的主要原因。2型糖尿病的治療核心是在有效降糖的同時對其他各種心血管疾病(cardiovascular diseases，CVD)危險因素進行干預，以降低CVD相關的死亡風險，改善患者預后。因此，針對2型糖尿病患者選擇心血管獲益的降糖藥尤為重要。眾所周知，通過二甲雙胍、磺酰脲類、噻唑烷二酮類以及α-糖苷酶抑制劑等傳統降糖藥雖然可有效降糖，但尚缺乏可靠證據表明其能降低CVD風險。鈉-葡萄糖協同轉運蛋白(sodium-glucose co-transporter，SGLT)-2抑制劑是近年來開始在臨床廣泛應用的新型口服降糖藥。越來越多的證據表明，此類降糖藥不僅可有效降糖，并可顯著地降低CVD風險，同時具有良好的安全性，為2型糖尿病合并CVD患者的管理提供了理想選擇。現就SGLT-2抑制劑在心血管獲益的臨床新進展及指南推薦做一綜述。

1 SGLT-2抑制劑簡述

SGLT是一類在小腸黏膜和腎臟近曲小管發現的轉運蛋白家族，而腎臟重吸收葡萄糖的過程主要由SGLT-2介導。正常情況下，健康個體每天有160～180 g葡萄糖通過腎小球濾過，但幾乎被完全重吸收。SGLT包括兩種亞型：SGLT-1和SGLT-2。SGLT-1主要在腸道、心臟和腎臟中表達，而SGLT-2幾乎僅在腎皮質中表達。SGLT-2是一種高親和力的葡萄糖載體，以1∶1的比例主動轉運Na+和葡萄糖，調控葡萄糖的重吸收[1]。生理條件下，經腎小球濾過的葡萄糖80%～90%由腎小管SGLT-2負責重吸收，其余10%～20%由位于近端小管遠端的SGLT-1重吸收[2]。2型糖尿病患者編碼SGLT-2的mRNA及其蛋白質產物合成增加，SGLT-2的內在活性也增加，重吸收葡萄糖的能力增加，可最大限度地減少尿糖丟失，與此同時，Na+的重吸收增加，促進高血壓的發生和發展[3]。多項研究已證實：SGLT-2抑制劑可通過減少葡萄糖在腎臟的重吸收而降低血糖，同時具有減輕體重、降低血壓及尿酸等多效性。基于其有效性及安全性，近年來已在歐美批準上市的SGLT-2抑制劑有4種：達格列凈、卡格列凈、恩格列凈和ertugliflozin。

2 SGLT-2抑制劑心血管獲益的研究進展

2型糖尿病的治療已從單純的血糖控制為目的治療理念，發展為綜合全面及個體化的管理，以降低CVD的發生率并改善患者的臨床預后。因此，新型口服降糖藥除了評估其降糖能力及安全性外，更應關注其是否具有心血管獲益。SGLT-2抑制劑可有效地降低CVD的發生率以及心力衰竭(心衰)住院率，從而改善CVD的預后。

2.1 恩格列凈

恩格列凈的早期研究EMPA-REG OUTCOME結果提示，恩格列凈不僅可降低復合終點風險，還能降低心衰住院率、CVD相關死亡及全因死亡率[4]。隨后公布的該研究的數據分析再次證實，SGLT-2抑制劑可顯著改善2型糖尿病患者的CVD預后。其亞組分析顯示，無論高危還是低危心衰風險，恩格列凈均能改善心衰預后[5]。對于合并腎臟基礎疾病的亞組人群，恩格列凈較安慰劑組顯著降低CVD死亡29%，降低全因死亡24%，降低心衰住院風險39%，降低全因住院風險19%[6]。對于動脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)，恩格列凈顯示出廣泛的心血管獲益，其中接受過冠狀動脈旁路移植術患者，與安慰劑組相比，恩格列凈可顯著降低CVD死亡48%，降低全因死亡43%，降低心衰住院50%，降低新發或惡化腎病35%[7]。EMPA-REG OUTCOME研究證實恩格列凈是可使受試者心血管獲益的新型降糖藥，將給臨床帶來更優質的治療方案選擇。EMPA-HEART Cardiolink 6研究采用隨機對照安慰劑設計，6個月的治療后，受試者收縮壓顯著下降，紅細胞壓積明顯上升，而主要指標左心室質量指數明顯減小。該研究還顯示恩格列凈的心血管保護作用與其防止和逆轉左心室重塑相關，同時進一步顯著改善患者的血流動力學。研究表明，在完善的常規藥物治療基礎上，恩格列凈對血流動力學和心臟結構的有益作用依然顯著[8]。

通過以上研究證實，無論2型糖尿病伴CVD患者的心衰風險高低，是否有ASCVD，是否有腎臟病病史，恩格列凈在改善CVD死亡和心衰住院等CVD結局方面均有顯著的作用，均可使不同人群獲益。

2.2 達格列凈

DECLARE-TIMI 58研究是迄今規模最大的關于SGLT-2抑制劑對CVD預后的研究，結果表明：達格列凈顯著降低2型糖尿病患者的心衰住院或CVD死亡以及減少主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)。該研究首次證實，無ASCVD病史的2型糖尿病患者可通過應用達格列凈降低心衰住院與CVD死亡風險，具有里程碑意義[9-10]。DAPA-HF試驗評估了達格列凈用于慢性射血分數降低性心衰(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)患者的有效性和安全性。研究顯示，與心衰標準治療相比，聯合應用達格列凈可降低主要結局相對風險26%，其中CVD死亡風險顯著下降18%，心衰惡化風險顯著下降30%。更值得關注的是，該藥可使受試者全因死亡風險降低17%，顯著改善受試者堪薩斯城心肌病調查問卷評分。另外，亞組分析提示，無論患者是否合并2型糖尿病，其獲益相當，且兩組間不良反應事件發生率無顯著差異[11-12]。新近發表的該研究亞組數據發現達格列凈對于HFrEF的療效及安全性與利尿劑相當。研究表明達格列凈降低了CVD死亡或心衰惡化的復合事件[13]。另外，專門針對心衰患者的DEFINE-HF研究共納入263例HFrEF患者，隨機分至達格列凈或安慰劑組。研究發現，與安慰劑組相比，應用達格列凈的HFrEF患者可迅速減輕臨床癥狀，經堪薩斯城心肌病調查問卷評估的疾病健康狀況改善的比例顯著提高，并改善生活質量[14]。

2.3 卡格列凈

有關卡格列凈的多項研究均證實了其降糖外的心血管獲益。其中CANVAS研究共納入10 142例伴有高危CVD危險因素的2型糖尿病患者，研究表明，與安慰劑組相比，卡格列凈治療組心血管復合終點發生率降低14%。卡格列凈治療組心衰住院風險減少33%，腎臟復合終點風險降低40%。與安慰劑組相比，卡格列凈治療組嚴重不良事件相對較少。兩組在不良事件導致停藥方面并未觀察到差異。本研究表明在合并高CVD風險的2型糖尿病患者中，接受卡格列凈的參與者發生CVD死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中的風險顯著低于安慰劑組患者，但截肢風險增高[15]。另一項研究(CREDENCE研究)旨在探索卡格列凈是否能在標準治療的基礎上帶來腎臟硬終點的獲益。結果顯示，與安慰劑組相比，卡格列凈治療組患者主要終點事件發生率降低30%，腎臟復合終點(終末期腎病、血清肌酐倍增和腎臟死亡的復合終點)降低34%。與此同時，卡格列凈組復合心血管終點事件(心血管死亡、心肌梗死或卒中)的發生率降低20%，因心衰住院降低39%。兩組受試者間截肢或骨折風險無顯著差異。研究認為，卡格列凈可顯著降低合并慢性腎臟病的2型糖尿病患者腎臟復合終點與CVD發生率，且不增加截肢與骨折風險[16]。

2.4 ertugliflozin

ertugliflozin是一種相對較新的SGLT-2抑制劑類藥物，被批準用于飲食和運動的輔助藥物來改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。VERTIS-CV研究旨在評價ertugliflozin的心血管安全性。研究共納入34個國家的8 246例合并CVD的2型糖尿病患者，在常規治療基礎上隨機加用ertugliflozin 15 mg、ertugliflozin 5 mg或安慰劑，主要研究終點為包括CVD死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中在內的MACE。2020年美國糖尿病協會年會上公布試驗結果數據顯示，ertugliflozin治療組與安慰劑組的MACE的總體發生率相似。關鍵次要復合研究終點(CVD死亡或CVD住院或心衰)兩組同樣無顯著差異，但在心衰住院風險方面，與安慰劑組相比，ertugliflozin治療組降低了30%。在腎臟保護方面，與安慰劑組相比，ertugliflozin治療組腎臟相關復合終點未達到顯著性差異。研究中，嚴重不良事件發生率在各組相似。VERTIS-CV試驗結果證實：在CVD高危風險的2型糖尿病患者中，ertugliflozin在CVD發作、卒中和CVD死亡的復合終點方面顯示出與安慰劑的非劣性，然而并未達到其他類SGLT-2抑制劑藥物的獲益程度[17-18]。

3 SGLT-2抑制劑真實世界研究進展

在真實世界的研究中，SGLT-2抑制劑同樣顯示出明顯的心血管獲益。其中，CVD-REAL研究共納入306 156例2型糖尿病患者，旨在評估SGLT-2抑制劑與心衰、全因死亡率以及心衰和死亡/心衰復合終點的關系。結果表明，與起始服用其他降糖藥的2型糖尿病患者相比，SGLT-2抑制劑降低死亡/心衰復合事件相對風險，顯著降低心衰發生率及病死率[19]。CVD-REAL 2研究顯示：與其他口服降糖藥相比，SGLT-2抑制劑組可顯著地降低患者的ASCVD發生率，其中全因死亡率下降49%，心衰住院率下降36%，全因死亡率與心衰住院率的復合終點下降40%，心肌梗死發生率下降19%，卒中發生率下降32%[20]。EASEL研究是SGLT-2抑制劑在合并CVD的2型糖尿病患者中的真實世界研究，比較了使用SGLT-2抑制劑與其他降糖藥的2型糖尿病合并CVD患者的心血管風險，與CVD-REAL研究相似，EASEL研究中不同SGLT-2抑制劑占比也不同，結果顯示：SGLT-2抑制劑治療組心衰住院或全因死亡風險下降43%，MACE風險下降33%[21]。CVD-REAL 2研究最新公布數據顯示：與初始應用二肽基肽酶-4抑制劑治療相比，初始應用SGLT-2抑制劑治療可顯著降低因心衰住院、死亡以及二者的復合終點事件風險。除此之外，SGLT-2抑制劑作為初始治療還可顯著降低心肌梗死和卒中的發生風險[22]。

綜上所述，2型糖尿病最主要的危害為CVD，而SGLT-2抑制劑類藥物不僅可控制血糖，還可帶來心血管獲益。多項正在進行的試驗旨在研究SGLT-2抑制劑在有無2型糖尿病的HFrEF和射血分數保留性心衰(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)患者中的作用。DELIVER試驗正在確定達格列凈對HFpEF患者的療效。EMPEROR-Reduced和EMPEROR-Preserved試驗分別探索恩格列凈在2型糖尿病合并HFrEF及HFpEF患者中的使用效果，這些針對心衰患者的試驗將會確定SGLT-2抑制劑是否可作為改善HFrEF和HFpEF患者預后的新藥[23]。

4 SGLT-2抑制劑目前相關指南推薦

2016年中國制定的《SGLT-2抑制劑臨床合理應用中國專家建議》指出：SGLT-2抑制劑可應用于成人2型糖尿病患者，當飲食和運動不能使血糖得到滿意控制或用藥的初始4個月內二甲雙胍不能耐受時，可單獨使用，也可與其他口服降糖藥及胰島素聯合使用[24]。《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南(2019)》推薦：SGLT-2抑制劑在降低MACE的同時還可降低患者的CVD死亡、心衰住院風險及再梗死風險，應在二甲雙胍治療基礎上優先聯合應用[25]。《中國成人2型糖尿病合并心腎疾病患者降糖藥臨床應用專家共識》指出：2型糖尿病合并ASCVD或心血管風險極高危的患者，建議優先聯合應用具有心血管獲益證據的胰高糖素樣肽-1受體激動劑(glucagon like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA)或SGLT-2抑制劑；2型糖尿病合并心衰患者建議優先聯合SGLT-2抑制劑；2型糖尿病合并慢性腎臟病患者建議優先聯合SGLT-2抑制劑，若不能應用SGLT-2抑制劑，建議聯合具有腎臟獲益證據的GLP-1RA[26]。《改善心血管和腎臟結局的新型抗高血糖藥物臨床應用中國專家建議》推薦對于2型糖尿病合并ASCVD或高危因素和慢性腎臟病的患者，應首先考慮選用已被證實改善心血管和腎臟結局的GLP-1RA或SGLT-2抑制劑，并及早啟動治療，以降低ASCVD和心衰風險，延緩腎臟病變的進程，改善患者生存質量，延長患者壽命[27]。

2019美國心臟協會及美國心衰學會的科學聲明指出：SGLT-2抑制劑可降低2型糖尿病患者的心衰住院風險。將SGLT-2抑制劑用作心衰高風險2型糖尿病患者預防策略的一部分是合理的[28]。歐洲心臟病學會公布的《2019慢性冠脈綜合征的診斷和管理指南》，推薦2型糖尿病合并CVD或極高/高心血管風險的患者使用恩格列凈、卡格列凈和達格列凈，以減少MACE的發生[29]。最新美國糖尿病協會公布的2型糖尿病診療標準中推薦合并心衰(特別是HFrEF)的2型糖尿病患者應用SGLT-2抑制劑，以減少因心衰住院、MACE以及CVD死亡；推薦合并慢性腎臟病的2型糖尿病患者應用SGLT-2抑制劑，以預防慢性腎臟病進展、因心衰住院、MACE或CVD死亡[30]。新近美國心臟病學會發布了《2020專家共識：新療法降低2型糖尿病患者心血管風險的決策路徑》，對于如何降低合并ASCVD、心衰、糖尿病腎病或ASCVD高風險的2型糖尿病患者的CVD風險達成共識，并詳細地制定了SGLT-2抑制劑和GLP-1RA兩類新型降糖藥的用藥決策路徑，以指導臨床合理用藥[31]。隨著更多臨床研究及真實世界研究結果的公布，該類藥物或可得到更多指南的認可與推薦。

5 總結

心血管并發癥是2型糖尿病患者致死和致殘的主要原因，降低CVD風險，改善CVD預后，始終是2型糖尿病綜合管理的核心策略。循證醫學研究已證實，新型降糖藥SGLT-2抑制劑可顯著降低MACE發生率及心衰住院率以及改善患者遠期預后，為CVD高危風險的2型糖尿病患者提供了良好的治療選擇，有望成為有效治療2型糖尿病合并CVD尤其是合并心衰的關鍵藥物。其心血管保護的可能作用機制包括：降低血容量，降低血壓，減輕體重，改善內皮功能，改善胰島素抵抗，延緩動脈粥樣硬化，改善心肌代謝，抗氧化應激，抑制炎癥反應等，但具體機制尚不明確。隨著更多研究的開展，SGLT-2抑制劑類藥物心血管獲益的確切機制將逐漸被闡明。