神經安定藥惡性綜合征病例報告1例

高佳 劉劍南

1 病例資料

病人女，79歲，“上腹隱痛伴嘔吐咖啡色液體9 h”入院。既往有“原發性高血壓”病史，因近期血壓平穩，無需服用降壓藥，有“精神分裂癥”病史近40年，規律口服“奧氮平、奮乃靜”治療，晚間服用“思諾思、舒樂安定、氯硝安定”，目前因嘔吐停用上述藥物，否認糖尿病、冠心病等病史。入院查體：體溫38.3 ℃，脈率100次/min，呼吸16次/min，血壓165/62 mmHg；營養一般，面色蒼白，神志欠清，精神萎，強直體位。全身皮膚黏膜無黃染，未見瘀點、瘀斑，無肝掌及蜘蛛痣，全身淺表淋巴結未及腫大。兩肺呼吸音粗，雙下肺聞及濕啰音。心律齊，各瓣膜聽診區未聞及病理性雜音。腹稍膨隆，全腹軟，劍突下輕壓痛，余無明顯壓痛及反跳痛，Murphy征陰性，麥氏點壓痛陰性。雙下肢無明顯浮腫。生理反射存在，病理反射未引出。入院完善檢查，血常規：WBC為4.4×109/L，RBC為2.32×1012/L，中性粒細胞百分比(N%)為74.9%，PLT為83×109/L，Hb為80 g/L。糞便常規及隱血：正常。凝血功能：活化部分凝血活酶時間(APTT)為42.70 s，凝血酶原時間(PT)為13.70 s。生化：白蛋白為24.80 g/L，AST為62 U/L，血淀粉酶為146 IU/L；hs-CRP為97.3 mg/L。甲狀腺功能：甲狀腺激素為0.318μIU/mL，四碘甲狀腺原氨酸(T4)為58.56 nmol/L，三碘甲狀腺原氨酸(T3)為0.30 ng/mL，游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)為1.56 pmol/L。腫瘤標志物：糖類抗原19-9為51.85 U/mL，余項正常。頭胸+全腹部CT：雙側腦室周圍白質缺血性改變，兩肺少許感染，肝硬化，脾腫大；診斷為“上消化道出血：消化性潰瘍？消化道腫瘤？急性糜爛出血性胃炎？肺部感染，原發性高血壓，精神分裂癥”。入院給予禁食、加強抑酸、抑制消化液分泌、保護胃黏膜、抗感染、補液、擴容、維持有效循環血量，維持水、電解質平衡等治療。入院后病人未再持續嘔吐，持續發熱，無大汗，體溫波動在38～39 ℃，入院治療4 d后完善檢查，降鈣素原為0.319μg/L，甲型、乙型流感病毒抗原陰性，復查血常規未見WBC、N%明顯升高。且病人家屬拒絕行腰椎、骨髓穿刺等有創檢查。請呼吸科會診協助診治，結合病人高齡、臥床、嘔吐等病史，初步考慮吸入性肺炎，升級抗感染治療為“頭孢哌酮舒巴坦3.0 g每8 h 1次聯合丁胺卡那0.6 g，1次/d”。入院治療9 d后病人仍持續高熱，體溫高達39～41 ℃，給予非甾體類抗炎藥、糖皮質激素退熱治療無效，請重癥醫學科會診，再次調整抗感染治療方案為“泰能0.5 g每8 h 1次聯合左氧氟沙星0.6 g，1次/d”，持續2 d，同時加強痰液引流，營養支持，改善低蛋白血癥治療，病人體溫仍無下降趨勢，繼續完善檢查，G試驗、GM試驗、甲型/乙型流感病毒抗原、中段尿培養、血培養、痰細菌培養、痰真菌培養均為陰性。心臟彩超未顯示心內膜炎可能。最終進行多學科診療(MDT)，其中神經內科醫師發現病人基礎有精神分裂癥病史40年，入院后因嘔吐停用“奧氮平+奮乃靜”、“舒樂安定+思諾思”治療，結合病人持續高熱、肌緊張，抗感染治療效果不佳，高度懷疑為神經安定藥惡性綜合征(neuroleptics malignant syndrome, NMS)。予停用抗生素，同時恢復“奧氮平+奮乃靜”及病人長期口服的失眠藥“舒樂安定+思諾思”治療，同時冰毯降溫，病人體溫逐漸降至正常，后期針對NMS，監測相關血液指標，發現肌酐、BUN、肌酸激酶、肌紅蛋白水平無明顯異常。

2 討論

NMS是一種嚴重的藥物不良反應，常常引發高熱等癥狀，甚至可能導致病人有生命危險。早在1968年，Delay和Deniker就已經發現NMS的存在。直到20世紀80年代，他才被收錄在《精神疾病診斷與統計手冊》(DSM3)中。NMS可能發生在任何年齡層人群，其總發病率為0.02%～3.23%,且男性發病率高于女性[1]。

NMS的主要臨床表現為體溫升高、肌肉強直、震顫、植物神經功能紊亂(心動過速、呼吸急促、血壓波動等)以及精神狀態改變 (包括譫妄等)。這類病人通常對抗膽堿能藥物反應遲鈍，有不明原因的熱休克、大汗、吞咽困難、意識水平由混亂到昏迷以及肌酸激酶水平升高。研究還發現，精神狀態變化和肌肉僵硬先于體溫升高和自主神經失調出現[2]。NMS的并發癥有心臟和呼吸衰竭、吸入性肺炎、肺栓塞、彌漫性血管內凝血，以及由缺氧引起的持續性長期認知后遺癥[3]。但因老齡病人常合并多種重要器官疾病，老年人的NMS往往較難發現，正如本案例中病人因嘔吐就診，入院后開始出現發熱，且神志清，精神尚可，因此發熱原因首先考慮為吸入性肺炎，但經反復更換及升級抗感染治療方案，病人仍有高熱。因病人為79歲老年人，基礎疾病多，基礎情況差，任何原因的高熱都會導致病人出現心動過速、呼吸急促、血壓波動等植物神經功能紊亂以及精神狀態改變等癥狀，從而給明確發熱原因帶來了一定困難。

NMS通常在開始抗精神病治療后4周內出現，但2/3的病例在第1周內出現[1-2]。Caroff等[4]報道，16%的病人在服用抗精神病藥物后24 h內出現NMS癥狀，其中66%在第1周內出現，96%在抗精神病藥物治療后4周內出現。然而，極個別病人在服用相同劑量的抗精神病藥物數月甚至數年后發生NMS[3]。既往的研究發現，雖然幾乎所有的抗精神病藥物均可引起NMS，但極少數情況下可以由安定類抗精神藥減量引起。本案例的難點是病人因消化道出血停止服用奧氮平、奮乃靜、舒樂安定、思諾思后開始出現發熱，臨床工作中不常見，外加老年病人基礎情況復雜，為臨床診斷治療帶來了第二個難點。

在臨床工作中，尤其面對眾多老年病人，如何預防NMS的發生至關重要。目前圍繞NMS的一項前瞻性研究表明，NMS病人血清鐵水平低，缺鐵可能是NMS的一個危險因素[5]。老年人基礎疾病多和存在較多的并發癥，且亞洲發展中國家的人群均存在缺鐵現象，因此老年病人陰性檢查結果的制定標準顯得尤為重要[6]。另一項研究發現，氟苯那嗪癸酸鹽的使用也是NMS的一項危險因素[7]。研究還發現，存在并發癥或其他年齡相關風險因素的病人更具易感性。這些風險因素包括多種藥物聯合使用、脫水、營養不良、抗精神類藥物的快速或非胃腸道給藥、酒精中毒，尤其是藥物戒斷反應、加用抗膽堿藥物和鋰劑。某些特定狀況下，如器質性腦綜合征和焦慮、疲勞等情緒障礙的病人更易患NMS[8]。雖然普遍認為NMS與使用高效的老一代抗精神病藥物有關，如氟哌啶醇，但也有報道稱與新一代抗精神病藥物有關，通常人們對新型非典型藥物的安全性會抱有更高的期望，但這在實踐中并沒有得到證實[9]。由于NMS的發生風險隨著危險因素的增加而增加，因此NMS的預防和管理就顯得非常重要。為了更好地了解NMS和其他相關情況的區域差異和區域共性，有效地預防和管理NMS，目前多中心國際研究正在進行。