富血小板血漿治療糖尿病性潰瘍的研究進(jìn)展

姚伊依，高 杰，李婉婷，陳嘉興

（黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，黑龍江 哈爾濱 150036）

近年來，糖尿病的發(fā)病率逐漸升高，糖尿病性潰瘍也屬于臨床上常見的一種糖尿病合并癥。糖尿病性潰瘍大多伴感染及疼痛，且糖尿病性潰瘍大多遷延難愈，在治療過程中花費(fèi)極大。富血小板血漿（PRP）可以促進(jìn)和誘導(dǎo)肉芽組織的生長、潰瘍的愈合及瘢痕的淡化；加快糖尿病性潰瘍的愈合，減少患者的痛苦。本文就PRP 目前在臨床中治療糖尿病性潰瘍的應(yīng)用現(xiàn)狀和特點(diǎn)進(jìn)行綜述，以期為PRP 治療糖尿病性潰瘍的研究提供參考。

1 糖尿病性潰瘍難愈的原因

1.1 合并嚴(yán)重內(nèi)科疾病患者身體虛弱，導(dǎo)致機(jī)體無法供給創(chuàng)面生長所需營養(yǎng)，甚至?xí)?dǎo)致潰瘍的加重。如糖尿病性足潰瘍患者大多都存在免疫功能障礙，末梢循環(huán)差，其對于潰瘍初期是不敏感的，部分患者往往無法在潰瘍剛形成時及時發(fā)現(xiàn)就醫(yī)，當(dāng)潰瘍較為嚴(yán)重時才加以重視，再加上潰瘍代謝的廢物，壞死組織及炎性分泌物吸收入血，導(dǎo)致潰瘍及全身的感染加重，從而危及生命[1]。

1.2 合并下肢動脈硬化閉塞癥患者雙下肢動脈狹窄或閉塞，導(dǎo)致潰瘍面無血供，創(chuàng)面無法生長。

1.3 高糖微環(huán)境潰瘍長期處于高糖微環(huán)境可導(dǎo)致組織對創(chuàng)傷應(yīng)激性減退，炎癥反應(yīng)遲緩且持續(xù)時間較長，潰瘍則呈現(xiàn)持續(xù)炎性狀態(tài)，可使白細(xì)胞的游走性和吞噬殺傷能力下降，減退其對感染或損傷的反應(yīng)性，延緩創(chuàng)面愈合進(jìn)程。高糖微環(huán)境可在一定程度上增加血液黏稠度，引發(fā)局部缺氧進(jìn)而使血管內(nèi)皮受損，而修復(fù)損傷內(nèi)皮細(xì)胞增生可導(dǎo)致官腔狹窄使血行不暢，加重缺氧，形成惡性循環(huán)[2]。

1.4 感染與炎癥由于潰瘍表面長時間缺少皮膚的保護(hù)，增加了高感染的發(fā)生概率，而高感染發(fā)生之后可使原有或新生組織壞死，從而成為肉芽組織形成的障礙，導(dǎo)致肉芽組織的生長因子大量消耗，延緩了潰瘍愈合[3]。

1.5 糖尿病足患者周圍病變糖尿病足患者周圍病變可導(dǎo)致修復(fù)潰瘍的表皮干細(xì)胞無法得到健康的神經(jīng)分泌的、足夠的神經(jīng)修復(fù)誘導(dǎo)因子神經(jīng)肽P 物質(zhì)的調(diào)控和誘導(dǎo)，無法正常修復(fù)潰瘍面，延緩了潰瘍的修復(fù)[4]。

1.6 細(xì)胞凋亡與普通創(chuàng)面相比，糖尿病潰瘍創(chuàng)面的細(xì)胞凋亡數(shù)量較多，占比最高的為成纖維細(xì)胞[5]。生長因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路發(fā)生異常的原因主要在于糖尿病性潰瘍患者機(jī)體的高血糖環(huán)境，而生長因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常可使成纖維細(xì)胞的遷移、趨化及增殖被抑制；進(jìn)而可引發(fā)Ras 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路表達(dá)異常，導(dǎo)致細(xì)胞周期在有絲分裂前期停滯，使細(xì)胞增殖數(shù)量大大降低[6-7]。

2 糖尿病性潰瘍的治療

糖尿病性潰瘍難愈，因復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制，臨床表現(xiàn)也各有不同，因此其治療是一個長期、聯(lián)合治療的過程，其治療內(nèi)容包括以下方面。

2.1 預(yù)防對糖尿病患者進(jìn)行教育是預(yù)防糖尿病性潰瘍最重要、有效而又經(jīng)濟(jì)的方法。多數(shù)患者都不能正確且及時治療糖尿病性潰瘍，當(dāng)潰瘍發(fā)展嚴(yán)重時才來就醫(yī)。所以對潰瘍的危險因素的識別及其預(yù)防在臨床上有著極其重要的意義。

2.2 內(nèi)科治療影響糖尿病性潰瘍的危險因素還包括全身代謝情況，研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病足潰瘍患者中營養(yǎng)不良患者占62%，全身營養(yǎng)狀況改善后能顯著增強(qiáng)糖尿病足潰瘍愈合率，如：控制血糖、降壓治療、抗血小板治療、改善末梢神經(jīng)功能、抗感染治療等其他內(nèi)科治療[8-9]。

2.3 抗感染治療感染是糖尿病性潰瘍加重以至于肢端壞死或是危及生命的關(guān)鍵因素。相關(guān)研究顯示，目前糖尿病性潰瘍伴感染多以糞腸球菌、金黃色葡萄球菌、大腸桿菌等為主要感染菌落，需氧菌常與厭氧菌同時存在于潰瘍中[10]。研究發(fā)現(xiàn)隨著血管病變程度的加重、病程的延長，感染程度、混合感染比例、G-菌感染率、細(xì)菌耐藥率均增加[11]。并且近期有研究發(fā)現(xiàn)，存在于糖尿病性潰瘍的細(xì)菌種群的復(fù)雜性遠(yuǎn)大于從分泌物單獨(dú)培養(yǎng)出的細(xì)菌，所以還需要不斷發(fā)展新技術(shù)，更進(jìn)一步了解糖尿病性潰瘍細(xì)菌的特征，從而更好地進(jìn)行抗菌藥物的選擇[12]。

2.4 清創(chuàng)在糖尿病性潰瘍的外科治療方面，局部清創(chuàng)起到相當(dāng)重要的作用。根據(jù)組織有無干性或是濕性壞疽；組織的腐爛程度，腐爛的深淺；創(chuàng)面肉芽的有無，肉芽的生長情況；創(chuàng)面的感染程度及創(chuàng)面的供血情況來選擇是徹底清創(chuàng)還是選擇蠶食清創(chuàng)。

2.5 高壓氧治療高壓氧能夠提高糖尿病患者胰島素受體的敏感性，糾正糖代謝異常。高壓氧可抑制多種厭氧菌和需氧菌的大量生長繁殖，與抗生素類藥物聯(lián)合使用可使其治療效果提高，屬于一種無創(chuàng)性物理療法[13-14]。

2.6 其他治療如負(fù)壓引流、血管搭橋術(shù)、動脈內(nèi)膜切除術(shù)、帶蒂大網(wǎng)膜移植術(shù)、經(jīng)皮血管腔成形術(shù)等。

2.7 中醫(yī)治療中醫(yī)治療包括：針灸、中藥口服與中藥外敷、中藥箍圍、中藥油紗等。

以上治療糖尿病性潰瘍的方法皆可使?jié)兒棉D(zhuǎn)，達(dá)到愈合的目的。但是大多數(shù)方法都無法使?jié)兛焖儆希?jīng)久不愈的潰瘍不但會給患者帶來身體上和心靈上的痛苦，還會使普通的家庭承擔(dān)較大的經(jīng)濟(jì)壓力。

3 PRP

PRP 是自體生長因子的制品之一，而生長因子主要源于血小板，血小板主要是從骨髓成熟的巨核細(xì)胞胞漿解脫落下來的小塊胞質(zhì)，其在血栓形成、止血、血管發(fā)生、組織修復(fù)等過程中發(fā)揮著重要作用。血小板一旦被激活，多種生物活性物質(zhì)被大量釋放，在加快組織愈合的過程中具有重要的臨床意義。研究顯示，PRP 在面部年輕化領(lǐng)域有著顯著的療效[15]。目前PRP 在臨床上的應(yīng)用范圍越來越廣，涉及骨和軟組織修復(fù)、慢性難愈合傷口、醫(yī)學(xué)美容等。由于PRP 中包含較多的自體生長因子，在使用過程中出現(xiàn)免疫排斥反應(yīng)的概率較低，對于PRP 的研究正處于白熱化的狀態(tài)[16]。

3.1 主要血小板釋放的生長因子及細(xì)胞因子

3.1.1 血小板衍生生長因子血小板衍生生長因子可促進(jìn)多種細(xì)胞增殖生長，誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞趨化和有絲分裂，調(diào)節(jié)膠原酶分泌和膠原合成。

3.1.2 轉(zhuǎn)化生長因子β轉(zhuǎn)化生長因子β 可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞趨化和血管生成，調(diào)節(jié)其他生長因子的促有絲分裂效應(yīng)，抑制巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的增殖。

3.1.3 表皮生長因子表皮生長因子可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞趨化和血管生成，調(diào)節(jié)膠原合成，刺激內(nèi)皮細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞增殖。

3.1.4 血管內(nèi)皮生長因子血管內(nèi)皮生長因子可增加血管內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂的發(fā)生風(fēng)險，從而將單層內(nèi)皮的通透性增強(qiáng)。

3.1.5 堿性成纖維細(xì)胞生長因子堿性成纖維細(xì)胞生長因子在軟骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞的生長和分化的過程中發(fā)揮著重要作用，促使間質(zhì)細(xì)胞、軟骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞的有絲分裂。

3.1.6 纖維母細(xì)胞生長因子纖維母細(xì)胞生長因子可刺激細(xì)胞生長，還促進(jìn)血管再生，膠原蛋白合成和傷口收縮。

3.1.7 胰島素樣生長因子-1胰島素樣生長因子-1 可加強(qiáng)膠原蛋白的合成，促進(jìn)成纖維細(xì)胞分化。

3.2 PRP 的作用

3.2.1 PRP 可抑制局部炎癥反應(yīng)PRP 自身所包含的白細(xì)胞一旦被創(chuàng)面上的局部炎性細(xì)胞因子激活，可對機(jī)體清除創(chuàng)面局部病原體及壞死組織起到一定的促進(jìn)作用，可有效對抗創(chuàng)面感染抑制局部炎癥反應(yīng)，從而增強(qiáng)創(chuàng)面局部抗感染能力，幫助創(chuàng)面的再生修復(fù)[17-18]。

3.2.2 PRP 可加快創(chuàng)面修復(fù)創(chuàng)面修復(fù)的過程是指炎性因子、肉芽組織、修復(fù)基質(zhì)以及多種生長因子在一定的修復(fù)環(huán)境里相互作用共同重新建立創(chuàng)面的復(fù)雜而又漫長的過程。而PRP 可以明顯縮短這個過程。新生的肉芽組織極其脆弱，若刺激過大，新生的肉芽組織就會受到損傷，新生的肉芽內(nèi)含的修復(fù)細(xì)胞也隨之損傷，導(dǎo)致成纖維細(xì)胞的增殖和分化能力下降或消失，細(xì)胞死亡、凋零，導(dǎo)致潰瘍創(chuàng)面膠原合成及代謝異常[19]。而通過研究發(fā)現(xiàn)，PRP 可以通過促進(jìn)糖尿病大鼠潰瘍創(chuàng)面成纖維細(xì)胞的增加和相關(guān)膠原蛋白的合成而高速增加成纖維細(xì)胞數(shù)量以滿足潰瘍創(chuàng)面修復(fù)需求[20]。同時PRP 含有的多種生長因子可以阻斷發(fā)出細(xì)胞凋亡的信號，從而阻斷細(xì)胞凋亡。

3.2.3 PRP 促進(jìn)微循環(huán)的建立創(chuàng)面的修復(fù)中最重要的就是微循環(huán)的建立，只有有了良好的微循環(huán)，創(chuàng)面才有足夠的血供和營養(yǎng)生長。而糖尿病性潰瘍長期的高糖微環(huán)境和炎性微環(huán)境則會阻礙微循環(huán)的形成。在微循環(huán)的建立上血管內(nèi)皮細(xì)胞則成了微循環(huán)的“基石”。根據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，在培養(yǎng)人臍靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞時加入PRP，在PRP 內(nèi)的血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、血小板源生長因子（PDGF）聯(lián)合轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）胰島素樣生長因子（IGF）等相互協(xié)調(diào)的作用下可以加快血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和毛細(xì)血管的形成[21]。

一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)PRP 可以有效地加快潰瘍的愈合時間和程度，使用PRP 的潰瘍愈合時間約為15 周，而傳統(tǒng)使用其他敷料的約為35.5 周；使用PRP 的潰瘍愈合率達(dá)到73%～80%，而傳統(tǒng)使用其他敷料的為20%[22]。另一項(xiàng)關(guān)于PRP 療效及費(fèi)用的統(tǒng)計(jì)研究顯示，PRP 對于糖尿病性潰瘍的治愈率為81.3%，平均每人花費(fèi)為15 159 美元；而傳統(tǒng)治療糖尿病性潰瘍的治愈率為42.1%，平均每人花費(fèi)為33 214 美元[23]。

3.3 PRP 應(yīng)用時機(jī)糖尿病性潰瘍創(chuàng)面在清洗、感染被控制、滲液較少，同時出現(xiàn)少量肉芽時，可使用PRP 治療。臨床研究顯示，糖尿病性潰瘍在使用PRP治療時的前3 d 其生長因子具有較高的敏感度，且生長因子的最高有效濃度可維持14 d；而組織修復(fù)最快也是應(yīng)用后1～3 d，9～15 d；所以應(yīng)用的間隔在1～2 周[24]。

3.4 PRP 適用潰瘍經(jīng)過臨床使用觀察發(fā)現(xiàn)，PRP 的適用最佳創(chuàng)面無干性或是濕性壞疽，同時滲液不多，沒有大面積骨骼及肌腱外露，且必須有少量肉芽生長的潰瘍，即PRP 適用以神經(jīng)性病變?yōu)橹鞫懿∽冚^輕的糖尿病足潰瘍、或是血管病變較重，但經(jīng)過一段時間的治療后，Wagner 分級在1～2 級的糖尿病潰瘍。PRP 的療效也是肉眼可見的，在進(jìn)行PRP 治療，配合中藥治療、清創(chuàng)換藥后，潰瘍可以以肉眼可見的速度縮小。但對于不存在肉芽組織，感染未得到控制、大量滲出、存在干性或濕性壞疽的潰瘍面的，在應(yīng)用PRP 后，未見療效。

4 小結(jié)與展望

PRP 具有加快肉芽組織的生長、潰瘍的愈合及瘢痕的淡化的作用。在促進(jìn)糖尿病性潰瘍創(chuàng)面愈合，減少患者的痛苦，降低患者的花費(fèi)的方面有著顯著的優(yōu)勢。PRP 制備簡易，使用方便，價格適中。并且PRP 是自身血液的離心而成，全部成分來源于自身，所以無免疫排斥反應(yīng)，使用安全，對機(jī)體損傷也小。PRP 適用以神經(jīng)性病變?yōu)橹鞫懿∽冚^輕的糖尿病足潰瘍患者，或是血管病變較重，但經(jīng)過一段時間的治療后，Wagner 分級在1～2 級的糖尿病潰瘍患者，再配合中藥治療、清創(chuàng)換藥療效極佳。但不適用于肢體嚴(yán)重缺血的、Wagner 分級在4～5 級的糖尿病潰瘍，在此情況使用PRP，其療效極差甚至無效。相信隨著科技的發(fā)展，社會的進(jìn)步，對于PRP 的研究也會進(jìn)一步加深，臨床的應(yīng)用也會逐漸增多。