疾病適應(yīng)性反應(yīng)的研究進展

龍細雨，雷金艷，賈建偉，郭麗穎

(1.天津中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，天津 301617；2.天津市第二人民醫(yī)院中醫(yī)、中西醫(yī)結(jié)合Ⅰ科，天津 300192)

著名生物學(xué)家達爾文提出“物競天擇，適者生存”的自然進化法則。其中“適者生存”是指自然界的生物根據(jù)環(huán)境變化產(chǎn)生適應(yīng)性改變，進而生存下來。同樣，在感染、缺血缺氧、肥胖等疾病的發(fā)生、發(fā)展過程中，機體內(nèi)環(huán)境也有著相類似的適應(yīng)性表現(xiàn)，以提升組織的抗損傷能力或減少環(huán)境對機體的損傷，是防治疾病的重要方法。因此，近年來根據(jù)機體具有適應(yīng)性的特點，采取調(diào)動機體內(nèi)源性保護機制，維持自體穩(wěn)態(tài)的治療策略越來越被醫(yī)學(xué)界重視。

1 適應(yīng)性反應(yīng)的概述

適應(yīng)性反應(yīng)在生物界十分常見，其本質(zhì)是機體最大限度地激發(fā)多種保護機制從而發(fā)揮自身的抗病能力[1]。生理狀態(tài)下，微生物與哺乳動物有機共存[2]。皮膚是一個復(fù)雜的屏障器官，通過先天和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)提供的復(fù)雜信號，在微生物群落與宿主組織之間形成共生關(guān)系，這種關(guān)系對于健康的皮膚是必不可少的[3-4]。健康的肺中有大量的微生物存在[5]，機體對其保持耐受性。腸道微生物被認為是宿主的關(guān)鍵器官，能夠維持免疫系統(tǒng)的平衡，既對無害微生物保持耐受性，也可保護宿主免受病原體的侵害[6]。病理狀態(tài)下，機體也會表現(xiàn)出相應(yīng)的適應(yīng)性反應(yīng)，來發(fā)揮保護作用。

2 不同疾病的適應(yīng)性反應(yīng)表現(xiàn)

2.1 感染引起的適應(yīng)性反應(yīng)

感染是指細菌、病毒、真菌、寄生蟲等病原體侵入人體，引起的局部組織和全身性的炎癥反應(yīng)。感染時免疫細胞的高代謝活性常會導(dǎo)致血管功能障礙和耗氧量增加，造成組織缺氧。缺氧誘導(dǎo)因子-1а(HIF-1а)是感染時組織缺氧最重要的轉(zhuǎn)錄因子之一[7]，可在組織缺氧時迅速上升，調(diào)節(jié)細胞代謝，使機體適應(yīng)低氧狀態(tài)[8]。生長分化因子15(GDF15)是一種炎癥相關(guān)的激素。LUAN等[9]觀察了GDF15在細菌和病毒感染中的作用，發(fā)現(xiàn)GDF15在細菌和病毒感染時可被誘導(dǎo)出來，通過上調(diào)β-腎上腺素信號通路，影響肝臟甘油三酯代謝，以促進機體新陳代謝來適應(yīng)全身性炎癥，增加機體對炎癥損傷的耐受性。西尼羅河病毒(WNV)是人類病毒性腦炎的重要病因。有研究[10]顯示MircoRNA-155(miR-155)可限制小鼠和人類細胞中WNV的產(chǎn)生，減少WNV的感染，說明miR-155能夠介導(dǎo)機體對WNV感染的適應(yīng)性反應(yīng)。

2.2 組織缺血缺氧引起的適應(yīng)性反應(yīng)

各種原因引起的血液和氧供不足均可導(dǎo)致相關(guān)的組織功能障礙。組織缺血缺氧能夠觸發(fā)多種適應(yīng)性反應(yīng)機制，有效改善相應(yīng)的組織功能障礙。心肌、腦是最容易發(fā)生組織缺血缺氧的器官，目前有關(guān)組織缺血缺氧相關(guān)適應(yīng)性反應(yīng)研究也主要是圍繞著這兩個器官展開。

氧供需的平衡對于心功能的維持及心肌細胞的存活至關(guān)重要。心肌缺血缺氧會造成心肌功能減退、代謝紊亂、超微結(jié)構(gòu)變化、細胞凋亡等損傷。但是心肌細胞可通過多種適應(yīng)性反應(yīng)來維持缺血缺氧狀態(tài)下的生命代謝。有研究[11]發(fā)現(xiàn)：局部缺血的情況下，心肌細胞可釋放特異性缺氧誘導(dǎo)因子2A，激活磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(Akt)信號傳導(dǎo)途徑，非依賴性誘導(dǎo)心肌中表皮生長因子受體1(ERBB1)的轉(zhuǎn)錄，進一步增強了ERBB1的表達，起到保護心肌功能的作用。δ-阿片受體(δORs)是阿片系統(tǒng)中的三種經(jīng)典阿片受體之一，傳統(tǒng)上認為它主要參與調(diào)節(jié)疼痛信號通路信息的傳遞，實際上δORs對心肌細胞存活也有著重要的作用。建立體外乳鼠心肌細胞缺氧/復(fù)氧(H/R)模型，發(fā)現(xiàn)δORs能夠預(yù)防心肌細胞的凋亡，主要是通過細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶MEK/ERK1/2途徑介導(dǎo)來發(fā)揮作用[12]。

缺血缺氧后，腦組織亦可啟動多種適應(yīng)性反應(yīng)機制，促進神經(jīng)干細胞增生且分化新的神經(jīng)細胞，促進腦損傷的修復(fù)。缺血預(yù)處理可產(chǎn)生輕微的氧化應(yīng)激，導(dǎo)致亞毒性水平的脂質(zhì)電泳，隨后激活抗氧化應(yīng)激轉(zhuǎn)錄因子(Nrf2)，在缺血性中風(fēng)發(fā)揮持久的保護神經(jīng)結(jié)構(gòu)和功能的作用[13]。系列研究[12,14-15]證明δORs也是腦缺氧/缺血性損傷的獨特神經(jīng)保護劑。腦缺氧/缺血性的急性應(yīng)激期，δORs主要通過穩(wěn)定離子穩(wěn)態(tài)，抑制興奮性遞質(zhì)釋放和減弱神經(jīng)元傳導(dǎo)來保護神經(jīng)元；持續(xù)的缺氧/缺血過程中，δORs則通過腦源性神經(jīng)生長因子BDNF-TrkB途徑保護神經(jīng)元[14-16]。

2.3 肥胖引起的相關(guān)適應(yīng)性反應(yīng)

肥胖可導(dǎo)致能量代謝失調(diào)[17]，增加心血管疾病的危險，影響消化系統(tǒng)功能，甚至增加患癌的風(fēng)險。同樣，機體也可通過多種機制來適應(yīng)肥胖以減少其對身體的損害。中樞神經(jīng)系統(tǒng)在調(diào)節(jié)能量和葡萄糖穩(wěn)態(tài)方面起著關(guān)鍵作用，瘦素是其主要參與者[18]。有研究[19-20]發(fā)現(xiàn)瘦素可通過多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑以促進產(chǎn)生抑制食欲的α-促黑色素細胞刺激素，同時亦可抑制產(chǎn)生促進食欲的刺鼠相關(guān)蛋白和神經(jīng)肽Y。頸動脈壓力感受器通過調(diào)節(jié)AMPK/PPARα/γ途徑有效抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)激活，減少脂肪細胞肥大，減輕體重和脂肪組織重量[21-22]。腸道菌群產(chǎn)生的短鏈脂肪酸可刺激結(jié)腸分泌抑制食欲的腸道激素肽YY和胰高血糖素樣肽1，從而減少食物攝入并防止體重增加[23-24]。肥胖導(dǎo)致脂肪組織擴張和肝臟脂肪堆積損害了局部氧穩(wěn)態(tài)，可引起組織缺氧誘導(dǎo)適應(yīng)性反應(yīng)，通過產(chǎn)生HIF1α以恢復(fù)氧合、組織代謝和細胞存活[25]。

2.4 其他

除了上述所提到的一些方面外，機體在其他環(huán)境條件下同樣也有著相應(yīng)的適應(yīng)性反應(yīng)。細胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)是細胞內(nèi)MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的重要蛋白激酶,存在于脊髓和脊神經(jīng)節(jié)內(nèi)，參與多種刺激的應(yīng)激反應(yīng)。ERK在不同條件刺激下反應(yīng)也不同，熱刺激可提高其水平而冷刺激則使其下降,以減少冷熱刺激對機體造成的損害[26-27]。另外，饑餓刺激的適應(yīng)性反應(yīng)也對機體有重要作用。間歇性饑餓處理可改善亞硝酸鈉導(dǎo)致的大鼠海馬神經(jīng)細絲過度磷酸化及空間學(xué)習(xí)記憶損傷[28]。吳博等[29]指出重復(fù)性“饑餓/再投喂”飼喂方式處理可降低血清總膽固醇、甘油三酯、瘦素等水平來控制大鼠高脂飲食的體重。

3 小結(jié)與展望

適應(yīng)性反應(yīng)發(fā)生發(fā)展機制很復(fù)雜，它是機體在感染、缺血缺氧、肥胖等因素的誘導(dǎo)下，產(chǎn)生出多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路來抵抗這些誘因，從而能夠最大限度地發(fā)揮自身抗病能力。例如，缺血缺氧條件下，機體可產(chǎn)生多種誘導(dǎo)因子介導(dǎo)組織器官適應(yīng)缺血缺氧環(huán)境。因此，筆者認為，對于這些疾病的治療，可根據(jù)它們相關(guān)中間介質(zhì)及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的特點采取不同手段。機體在發(fā)生感染時，體外可應(yīng)用靶向藥或者相關(guān)手段來誘導(dǎo)機體產(chǎn)生更多的GDF15、HIF-1а等炎癥相關(guān)因子，啟動相關(guān)信號通路以便機體能夠適應(yīng)感染環(huán)境；機體發(fā)生缺血缺氧時，體外可應(yīng)用靶向藥或者相關(guān)手段誘導(dǎo)產(chǎn)生δORs、Nrf2等相關(guān)介質(zhì)，激活相關(guān)信號通路保護機體組織免受傷害，以便機體能夠維持相關(guān)生理機能；機體在肥胖的情況下，體外可應(yīng)用靶向藥或者相關(guān)手段誘導(dǎo)產(chǎn)生瘦素、短鏈脂肪酸等相關(guān)介質(zhì)，啟動相關(guān)信號通路抑制食欲以便機體能夠維持能量穩(wěn)態(tài)。本文中還提到機體在冷熱、饑餓等條件刺激下可產(chǎn)生保護作用，也可為臨床上預(yù)防和治療相應(yīng)疾病提供參考。

綜上所述，在臨床防治疾病過程中，適應(yīng)性反應(yīng)所扮演的角色是不可或缺的。由此可見，適應(yīng)性反應(yīng)作為一種新的疾病治療與預(yù)防手段具有廣泛的應(yīng)用前景。當(dāng)然，作為疾病防治的新戰(zhàn)略，適應(yīng)性反應(yīng)也有不足之處，本文中提到的大部分研究都是基于體外建模或者動物建模研究其作用機制，需要更多的體內(nèi)研究或者臨床研究來證實結(jié)果并進一步為臨床治療提供數(shù)據(jù)。相信隨著科技的不斷進步，人們能夠?qū)⑦m應(yīng)性反應(yīng)靈活運用于疾病防治。