中樞神經系統華勒氏變性的擴散磁共振成像研究進展

王君昕，崔羽楠，邴雨，苗延巍

作者單位：大連醫科大學附屬第一醫院放射科，大連116000

華勒氏變性(Wallerian degeneration，WD)是指神經細胞體或近端軸突受損后，遠端軸突逐漸解體并伴有脫髓鞘的過程，由Waller 等[1]在1850 年首次于青蛙喉嚨水平單側切除舌咽神經，觀察到損傷遠端軸突的變化中所描述。WD 最常見于缺血性腦卒中后，多種疾病過程，如腫瘤、出血、手術、癲癇和白質疾病也會導致WD，發生部位通常見于皮質脊髓束(corticospinal tract，CST)，其他一些不太常見的神經束也可以觀察到相關變化，包括腦橋小腦束、齒狀核-紅核-下橄欖核通路、胼胝體和邊緣回路。

1 WD的病理變化及演變

在組織病理學水平上，WD 的進展經歷了一系列階段。最開始受累后，髓鞘首先在郎氏結處從軸突縮回，然后軸突變性。接著髓鞘在結構上分解成更小的顆粒而退化。進一步是髓鞘蛋白質成分的化學分解，最后是脂質的降解[2]。采用磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)可以實現無創地觀察早期WD 變化。20 世紀90 年代多項研究報道了常規序列上WD 的變化，其中kuhn 等[3]結合常規MRI 表現和連續病理改變于1989 年描述了四個階段WD 的變化。此研究主要集中在CST，第一階段以物理性軸突解體為特征，髓鞘生化改變最小，沒有常規MRI 序列上的信號改變，此階段被認為發生于前4 周。第二階段是髓鞘蛋白降解，髓鞘脂質保存，主要發生在4～14 周。這個階段會表現為CST 通路呈T2 高信號。第三階段包括隨后的髓質脂質崩解，細胞膠質增生，此階段T2 信號增高。第四階段描述了幾年后大腦腳的萎縮。MRI上WD分期的定義存在一定差異，但基本的事件順序保持不變。

2 WD擴散磁共振成像影像學研究進展

自20 世紀90 年代以來，許多新興的擴散磁共振成像(diffusion magnetic resonance imaging，dMRI)序列逐漸應用在WD 的測量分析中，例如擴散加權成像(diffusion-weighted imaging，DWI)、擴散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)和擴散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)等在許多領域顯示出越來越重要的臨床和研究價值。軸突變性的成像對于理解其機制和開發新的治療方法很重要。

2.1 DWI在WD中的應用

在亞急性腦卒中早期，DWI能夠顯示內囊后肢和腦干錐體束的高信號，此時該區域可能誤診為缺血性病變。然而，涉及中腦和腦橋的病變分布以及這些區域DWI信號的升高與WD相符，而不是缺血性損傷。缺血性或出血性卒中后WD 的MRI 信號改變的機制多種多樣。這包括水含量增加，膠質增生，細胞外和細胞內水質子的分隔。這些信號變化通常在缺血后約4周發生[4]。

在軸突的研究中，通過測量髓鞘和軸突膜完整性對水的局部擴散特性的影響，提供了軸突白質結構完整性的信息[5]。水分子的擴散受到細胞結構的限制，這些細胞結構為水分子的自由運動提供了障礙，因此表現出定向依賴。腦和脊髓中的白質由于其結構成分如軸突和髓鞘，擴散受到高度限制[6]。先前的研究表明，橫切(垂直)到軸突的表觀擴散系數(apparent diffusion coefficient，ADC)反映了擴散屏障的數量，如細胞膜和髓鞘，水分子在垂直于白質束擴散時遇到這些屏障[6]。Bekiesinska-Figatowska 等[7]觀察到新生兒腦損傷后遠離損傷部位的CST 擴散受限，ADC 值升高，反映了繼發性神經元變性的早期階段，即WD。

2.2 DTI在WD中的應用

越來越多的證據表明，無創性的DTI 檢測技術，有潛力定量測量缺血性事件發生后錐體束的微結構改變。這與以往體外分析不同，DTI 可以可視化錐體束，并且能構建腦內錐體束通路，獲取整個錐體束通路的相關數據。研究表明，平行于錐體束的水擴散比垂直擴散快，這就導致了各向異性擴散[8]，它的程度和錐體束的完整性有關，以及Ca2+、軸突膜和不同組織對水擴散的限制程度有關。與DWI 給出的非定向擴散測量相比，DTI 提供了水擴散的定向信息。計算各向異性分數(fractional anisotrophy，FA)作為擴散方向依賴性的標量，定量地獲得水分子在不同擴散方向上的數據。

CST 起源于大腦皮層，纖維穿過同側放射冠、內囊后肢和大腦腳，在髓質進行交叉，最后終止于脊髓灰質[9]。在常規MRI上，缺血性腦卒中導致的CST損傷顯示較困難，但DTI序列可以清晰地顯示CST 的相關變化。研究表明，在卒中后急性階段，可檢測出CST 的FA 降低，但對3 個月運動結局的預測價值較小[10]。而在卒中后亞急性或慢性期，受影響的CST 中的FA顯著降低，與3個月及6個月時更大的運動缺陷和更差的運動結局相關，并可以使用擴散張量纖維束成像在錐體束恢復過程中檢測運動通路的再生和重組[11]。還有研究表示，運動功能的恢復主要與腦梗死病灶累及的CST 數量相關：累及的CST 錐體束數量越多，運動功能恢復越差；而與腦梗死的面積大小無關。因此，使用DTI來評估受累的CST范圍大小比使用腦梗死總體面積來分析運動功能恢復程度更可靠[12]。

大腦皮質額中回、顳中下回或枕葉的沖動傳至同側腦橋核，組成腦橋小腦束交叉到對側，經小腦中腳至對側小腦皮質。因此，當腦橋小腦束損傷后，會引起雙側腦橋核及小腦中腳的信號改變[13]，表現為小腦中腳的FA顯著降低，并且與神經功能恢復成反比，這說明FA 可以作為預測運動功能恢復的相關指標。

齒狀核-紅核-下橄欖核通路，是調節脊髓運動活動的重要神經通路。該通路的組成部分包括紅核至同側下橄欖核的紅核-下橄欖束纖維，下橄欖核至對側小腦下腳和浦肯野細胞至齒狀核的纖維以及齒狀核的纖維經過小腦上腳投射到對側紅核。這條通路的中斷會引起下橄欖核的肥大，隨著時間的推移下橄欖核逐漸萎縮，并在常規MRI 上可見觀察到相應部位的T2 高信號，這一系列表現被稱為“肥大性橄欖核變性”。這些MRI 改變被認為是由于該通路其他部位的損傷引起的WD。Orman 等[14]分析了一個患有中腦毛細胞型星形細胞瘤的14 歲男孩，在病灶切除后使用DTI 顯示病灶同側下橄欖核的FA 在最初的3 個月降低，而平均、軸向和徑向擴散率增加。3個月后患者下橄欖核的FA升高，各擴散參數的擴散率減低。Bao 等人觀察到一名單側腦橋梗死的患者同時發生了下橄欖核與雙側小腦中腳信號改變，這種肥大性橄欖核變性與小腦中腳變性并發的情況是罕見的[15]。

胼胝體連結左右大腦半球的橫行纖維，是最大的連合纖維束。有研究報道了新生兒腦損傷后遠離損傷部位的胼胝體出現擴散受限，反映了該區域纖維束的變性[6]。在另外一項研究中顯示，腦卒中后頭三個月內胼胝體的早期動態FA 變化可以獨立地預測卒中的恢復，早期對白質纖維束的變化的認識可能會改善對結局的預測[16]。這些研究中最一致的發現是胼胝體中FA的減少，這被認為反映了WD中軸突和髓鞘的破壞。

起源于海馬的神經通路經乳頭體，丘腦前核和扣帶回的中繼，返回海馬構成一封閉環路稱為邊緣環路。海馬纖維通過穹窿投射到乳頭體。因此，海馬神經元的損傷可能導致WD后同側穹窿和乳頭體的萎縮。部分難治性顳葉癲癇的患者，在切除海馬治療后的DTI 顯示了第一周內穹窿軸向和徑向擴散率均明顯降低，降幅相似，隨后徑向擴散率增加，兩者作用導致FA在第一周內保持相對穩定，僅在慢性階段急劇下降[17]。還有報道表明，急性卒中后，扣帶回FA 降低，并且該區域作為對運動指數敏感區域顯示與運動功能之間存在顯著的正相關[18]。DTI 指標的這些時間變化被認為反映WD 的基本演變，急性變化可能反映軸突變性和相關水腫，慢性變化反映髓鞘降解。

2.3 DKI在WD中的應用

相比較傳統具有高斯分布擴散位移的DTI 測量，DKI 具有非高斯擴散特性，可以提供水擴散過程的高階描述。因為峰度是擴散位移分布偏離高斯分布的量度，DKI分析在沒有任何生物物理假設的情況下量化了擴散限制或組織復雜性的程度，在評價白質微觀結構復雜性方面更為全面。通過估計擴散率和峰度，它可以提高神經組織磁共振擴散特征的敏感度和特異度[19]。Yu等[20]發現，腦梗死后第1周，大腦腳內平均峰度(mean kurtosis，MK)、軸向峰度(axial kurtosis，K||)升高，軸向擴散(axial diffusivity，λ||)降低。K||的升高和λ||的減少表明水沿軸突方向的擴散受到限制。軸突退變病理的特征是在細胞骨架發生災難性的顆粒狀解體之前發生珠狀和腫脹[21]。軸突方向的擴散變化可能代表了軸突珠狀和腫脹的早期過程。峰度參數提供了使用傳統DTI 無法獲得的微觀結構信息。并且有研究表明，峰度指標可能證明在確定運動通路完整性方面有價值，MK/K||升高提示預后不良，而MK 和K||與3 個月上肢Fugl-Meyer運動量表(FM-UE)的相關性最強[22]。

2.4 其他成像序列在WD中的研究

神經突方向分散度和密度成像(neurite orientation dispersion and density imaging，NODDI)相比于傳統的DTI和DKI 模型，能夠區分出細胞內間隙、細胞外間隙和腦脊液等三種微結構環境，可以用于評估髓鞘及軸突的破壞。相比于DTI，能更直接更準確地反映腦組織的微結構。根據高斯各向同性擴散(Fiso)、神經突體積(Fic)、神經突外高斯各向異性擴散和推導出的纖維方向分散度(ODI))對NODDI 參數的研究，為CST 中分析的ROIs 的結構完整性提供了新的見解。Mastropietro 等[23]的研究表明患側內囊后肢和大腦腳中ODI明顯升高，而Fic沒有明顯變化，也就是說，在亞急性期，纖維擴散(ODI 所示)是主要的改變，尚未伴有結構的改變。然而，在慢性期，Fic呈顯著降低，表明纖維體積的減少，同時ODI 值持續升高，表明纖維解體同時也在發生。

擴散間隔成像(diffusion compartment imaging，DCI)是一種基于擴散加權磁共振成像對神經組織微結構進行成像的新方法。與DTI不同，DCI認為在每個體素中存在多個微觀結構環境，并為每個體素產生的信號提供一個單獨的參數。Taquet 等[24]利用最新開發的DCI 模型DIAMOND 在小鼠WD 研究中標記了體內反應性小膠質細胞。在這項研究中，當軸突外限制擴散的分數增加時，擴散率降低可能代表了從小的腦脊液殘留環境到較大的小膠質細胞環境的過渡，這些環境限制了水分子的擴散。這項工作將自由各向同性擴散系數和有限各向同性擴散系數相結合，有助于識別出腦脊液和軸突萎縮的存在，還可以識別出小膠質細胞增生和神經炎癥的存在。此外，Benjamini等[25]證明了使用2D-DCI識別并直接繪制脊髓軸突損傷后微結構改變的可行性。研究發現，體素平均DTI-DKI衍生的度量標準的常規圖會受到部分體積的影響，使得它們對這種形態變化不具有特異性。相比之下，DCI分析可識別具有不同表觀遷移率和不同方向的多個體素內部擴散成分，從而能夠揭示和直接量化亞體素微觀各向異性成分。因此可以使用DCI提供對軸突損傷和擴散MRI改變的更多的信息。

3 總結與展望

自WD首次被報道以來，WD的病理生理學過程及相關通路分子變化研究取得了一定進展，并且通過對WD 的活體評估，獲得了中樞神經系統WD 病程的相關改變。盡管根據不同神經束的本質不同，WD 這些變化的時間過程上可能有差異，但MRI 變化的順序和信號特征改變是基本一致的。近年來的研究表明，越來越多新興的dMRI技術不僅能提供WD的早期錐體束變性的相關信息，還能預測患者遠期運動功能恢復，這也許會為未來臨床對WD患者的早期干預和治療提供了幫助。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。