靶向EGFR的食管癌分子靶向治療新進展

王兵兵，張廣平，王子明，卿 茜

食管癌是世界范圍內最常見的惡性腫瘤之一，2012年報告顯示食管癌發病率在全球惡性腫瘤中居第五位，死亡率居第四位[1]，2018年報告顯示其發病率和死亡率分別居全部惡性腫瘤的第七位和第六位[2]。與既往統計數據相比，其發病率及死亡率雖有下降趨勢，但仍嚴重威脅著人類的生命安全。手術切除是治療早期食管癌(Ⅰ期)的標準方案[3-4]，同步放化療也已被證實能相對提高晚期食管癌患者長期存活率[5-6]。盡管食管癌患者的管理和治療有所改善，但總的預后仍然很差，總體5 a生存率約10%，食管癌切除術后5 a生存率約15%～40%[7]。通過對食管癌發生、發展、復發及轉移過程中分子生物機制的研究[8]，分子靶向治療應運而生。分子靶向治療(molecular targeted therapy)是利用腫瘤細胞與正常細胞之間的分子生物學差異，針對腫瘤細胞的惡性表型分子，采用封閉受體、抑制血管新生、阻斷信號傳導通路等方法，從而抑制腫瘤細胞生長，促進凋亡[4,8-10]。目前分子靶向治療已成為多學科綜合治療研究熱點，靶向藥物多樣化，由單一靶點走向多靶點化[11,15]。現在食管癌治療中研究較多的靶向藥物主要包括西妥昔單抗、阿帕替尼、曲妥珠單抗、貝伐單抗、帕博利珠單抗等[12-16]。本文就食管癌分子靶向治療中以表皮生長因子受體為靶點的臨床研究最新進展作一綜述，為食管癌的精準治療提供依據。

表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)(ErbB-I)是HER(human epidermal growth factor receptor)家族酪氨酸激酶受體家族的一員，由HrbB癌基因編碼。大約1/3的食管腺癌和71%的ESCC中EGFR過度表達，與預后不良有關[17-18]。目前比較有意義的抗EGFR治療藥物有單克隆抗體和小分子酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors,TKIs)。其機制分別為：單克隆抗體抑制配體誘導的酪氨酸激酶受體活化，并且可刺激EGFR內化而減少配體受體相互作用，阻斷胞內信號傳遞[19]；TKIs可通過競爭酪氨酸激酶結構域上的腺嘌呤核苷三磷酸(adenosine triphosphateATP)結合位點，抑制EGFR和下游信號轉導通路的磷酸化和活化[20]。

1 單克隆抗體在食管癌的治療進展

1.1 西妥昔單抗西妥昔單抗(Cetuximab)是針對EGFR的IgG1人鼠嵌合型單克隆抗體，與其配體表皮生長因子(epidermal growth factor,EGF)結合觸發同源二聚或異源二聚和隨后的受體自磷酸化，進而激活下游效應子，如RAS-RAF-MEK-ERK-MAPK和PI3K-AKT-mTOR通路，它們在細胞增殖、分化和存活中發揮作用。通過與EGFR胞外部分結合，競爭阻斷其他配體，刺激EGFR胞吞作用，降低細胞增殖，抑制血管生成，還可通過抗體依賴細胞介導的細胞毒作用殺傷腫瘤細胞[21-23]。西妥昔單抗已被批準作為KRAS野生型轉移性結直腸癌的二線或三線用藥[24]。盡管SCOPE-1和RTOG(美國腫瘤放射治療協作組,Radiation Therapy Oncology Group)試驗數據表明，在食管癌同步放化療中添加西妥昔單抗沒有生存優勢，但多項研究表明西妥昔單抗在治療食管癌方面是有用的，尤其是與其他療法聯合使用時[25-28]。Ruhsteller T(SAKK 75/08)報告表明，將西妥昔單抗作為輔助療法添加到其他治療(如放療、化療和外科手術)中可以顯著緩解可切除食管癌的局部控制率，改善臨床相關的無進展生存期(progression-free survival,PFS)和總生存期(overall survival,OS)，且不會增加毒性或術后并發癥[29]。Huang等的一項薈萃分析表明，多模式治療中加入西妥昔單抗可以顯著提高轉移性食管癌患者的緩解率和疾病控制率，對于EGFR高表達的ESCC患者，西妥昔單抗不僅可以提高生存率，而且可以降低腫瘤復發和轉移的可能性[30]。西妥昔單抗聯合化療藥物是食管癌治療的新策略。然而，西妥昔單抗對EGFR低表達的癌癥患者可能沒有益處。因此，對西妥昔單抗臨床意義的進一步研究應集中在EGFR高表達的患者。

1.2 尼妥珠單抗尼妥珠單抗(泰欣生，Nimotuzumab)是我國首個用于治療惡性腫瘤的單克隆抗體，是完全重組化的人源化抗體，能夠競爭性結合EGFR，阻斷由EGFR與其介導的下游信號轉導通路，從而抑制腫瘤細胞增殖,誘導分化,促進細胞凋亡,抑制腫瘤血管生成,增強放化療療效。多個國家多項研究提示尼妥珠單抗毒性小，皮疹發生率低，與常規化療相比，其治療食管鱗狀細胞癌(esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)的療效更好[31-33]。在標準紫杉醇聯合順鉑方案中加入尼妥珠單抗是安全的，且耐受性良好，TPN方案是晚期ESCC患者一線化療的有效組合，且比現行標準方案更為有效[34]。NICE試驗顯示對于局部晚期食管癌，尼妥珠單抗聯合放化療是安全的，可提高病理完全應答率，且不影響生活質量[35]。尼妥珠單抗可促進復發性ESCC的放射敏感性,其聯合放療可能是控制EGFR過表達的ESCC復發的有效手段[36]。因此，尼妥珠單抗聯合放化療方案可能成為轉移性ESCC患者的一種新的治療方法。

1.3 帕尼單抗帕尼單抗(Panitumumab)是人源的特異性針對EGFR的單克隆IgG2抗體，被FDA批準用于結腸癌的治療[37]。促進腫瘤生長和增殖的表皮生長因子受體(EGFR)和肝細胞生長因子(hepatocyte growth factor,HGF)/間充質—上皮轉化(mesenchymal-epithelial transformation,MET)信號通路在晚期胃食管腺癌中常處于失控狀態[38-39]，PRODGE 17-ACCORD 試驗評估了mFOLFOX6一線化療的基礎上加用帕尼單抗或利洛單抗(一種HGF抑制劑)用于晚期胃食管腺癌(gastroesophageal adenocarcinoma,GAC)的治療，單用化療組中位生存時間為13.1個月，聯合帕尼妥單抗組為8.3個月，聯合利洛單抗組為11.5個月[40]。單獨化療的≥Ⅲ級不良事件發生率(62%)低于帕尼單抗(83%)和利洛單抗(89%)。帕尼單抗未顯示生存獲益，且增加了不良反應發生率。帕尼單抗在食管癌方面的應用有待進一步研究探討。

2 TKIs在食管癌的治療進展

2.1 厄洛替尼厄洛替尼(Erlotinib,特羅凱Tarceva)是一種小分子抑制劑，可逆靶向表皮生長因子受體[41]。厄洛替尼已試用于兩個或兩個以上化療方案失敗的局部晚期或轉移的非小細胞肺癌的三線治療[42]。一項回顧性調查分析對比了老年食管癌患者厄洛替尼聯合放療與同步放化療(CCRT)效果[43]，放療加厄洛替尼組治療依從性優于同步放化療組(91.2%VS67.6%)，兩組的總有效率(88.2%VS79.4%)、5 a總生存期(23.5%VS19.2%)、5 a無進展生存期(16.8%VS17.1%)均無顯著差異和明顯獲益，但嚴重血液學毒性發生率同步放化療組明顯高于放療加厄洛替尼組(P=0.031)。因此，放療加厄洛替尼與CCRT相比是一種較好的治療方案，其生存結果相似，但治療依從性更好，毒副作用更小。

2.2 吉非替尼吉非替尼(Gefitinib,易瑞沙Iress)是一種選擇性表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑，通過抑制酶的活性，阻斷EGFR在細胞內的下游信號傳導，妨礙腫瘤的生長、轉移和血管生成，并增加腫瘤細胞的凋亡。已證實吉非替尼對局部晚期或轉移性非小細胞肺癌具有抗腫瘤活性，并可改善疾病相關癥狀[44-45]。對65例食管胃交界癌患者手術切除的腫瘤組織及相應的血液標本，提取DNA，用18、19、20、21號外顯子引物進行PCR擴增，結果提示EGFR突變較少，尤其是吉非替尼相關突變，如L858R或delE746-A750。該項研究提示，以吉非替尼為基礎的基因靶向治療不應被推薦用于食管胃交界癌的治療。一項對20例老年ESCC患者吉非替尼同步放射治療的療效評估顯示,總有效率(CR+PR)為90%，中位無進展生存期為7.0個月，中位總生存期為14.0個月，提示吉非替尼聯合放射治療老年ESCC有效[46]。對41例晚期ESCC患者進行順鉑或5-氟尿嘧啶(5-FU)聯合吉非替尼治療的患者進行隨訪，發現吉非替尼聯合放化療確實能提高晚期ESCC患者的生存率和生活質量，吉非替尼聯合治療的不良反應僅包括1-3級非生理毒性。總的來說，吉非替尼治療ESCC是有效的，可以提高晚期ESCC一線化療失敗患者的生存率，但其與其他EGFR聯合治療的療效有待進一步探討。

2.3 埃克替尼埃克替尼(Icotinib)是我國科學家開發的第一種靶向小分子藥物，可作為一種新型的抗癌治療方法。該藥是一種高效、高選擇性的EGFR抑制劑,可選擇性抑制EGFR及其3個突變體，在化學結構、分子作用機制、療效等方面與厄洛替尼、吉非替尼類似，但安全性更高。Icotinib對EGFR高表達患者的ESCC有效，應用免疫組織化學和熒光原位雜交(fluorescence in situ hybridization,FISH)技術檢測193例ESCC組織中EGFR的表達和基因擴增情況，研究提示EGFR過度表達可能用于預測接受埃克替尼治療的患者的療效[47]。Huang等觀察晚期ESCC患者EGFR過度表達或EGFR基因擴增，在口服埃克替尼(250 mg，每日3次)后，患者的中位PFS和OS增加[48]。這一結果表明,埃克替尼在EGFR過度表達或基因擴增的晚期ESCC患者中有利。對于EGFR過表達或擴增的ESCC患者,埃克替尼可能成為潛在的靶向藥物，其治療效果值得進一步研究。

3 小結

食管癌是世界上第八大常見癌癥，也是中國第四大常見癌癥。食管癌的最常見組織學亞型是ESCC和EAC，其中ESCC我國較常見，往往在診斷時，2/3的患者由于合并癥或腫瘤擴散已無法手術，同步放化療是不能手術的局部晚期ESCC患者的標準治療方法，這種治療方法在一定程度上降低了死亡率，但以增加毒性為代價，5 a總生存率仍低于20%。顯然，這一亞組患者急需新的治療藥物和治療策略，靶向藥物應運而生。盡管靶向藥物改善了治療效果，但該療法的缺點仍有待解決。例如，靶向治療的成本不僅比傳統的放療和化療昂貴，而且其療效也值得懷疑。靶向治療可以延長患者的生命，但由于耐藥而不能完全康復。雖然放化療聯合靶向治療較單一藥物治療療效好、耐藥率低，但聯合治療引起的不良事件的發生率也有很大提高。血管內皮生長因子受體(Ramucirumab被美國食品和藥物管理局批準用于治療胃腺癌或胃食管交界處腺癌不可切除或一線鉑類或氟嘧啶化療失敗者)、人表皮生長因子受體2(Trastuzumab已被批準作為治療HER-2陽性癌癥的一線藥物)、PD-1、PD-L1(Pembrolizumab已被批準為治療PD-L1陽性或晚期ESCC的高效藥物)已被證實可以改善晚期ESCC和EAC的生存率和預后，但抗EGFR治療的藥物仍需要大量的臨床研究，總之，靶向藥物廣泛應用于臨床仍需一段時間，也需要各國研究者共同努力，期待早日解決腫瘤患者的痛苦。