食管癌綜合治療進展

李子豪，李 賓

食管癌(esophage cancer，EC)是一種常見的惡性腫瘤，在我國癌癥發病率中居于第四位，嚴重威脅著國人健康[1]。目前，EC的臨床治療方式主要包括手術、內鏡、化療以及靶向治療和免疫治療等。新輔助化療和靶向治療的使用提高了食管癌患者總生存率[2]。但是，由于組織學、分子和病因的異質性，食管鱗狀細胞癌(esophageal squamous cell carcinoma，ESCC)和食管腺癌(esophageal adenocarcinoma，EAC)對全身治療有一定的耐藥性，一線藥物治療效果有限[3]。目前靶向藥物在食管癌的治療中應用有限，僅用于靶向HER2或血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)的EAC，沒有證據表明靶向治療對ESCC有明顯的益處[4]。雖然傳統的治療方法已經得到了改進，但是5 a的總生存率仍然很低，僅為30%～40%[5]。由于食管癌確診時往往是晚期階段，僅靠手術無法治愈。對于此類情況，需要采用多學科治療策略來取得較大的臨床效果。本文總結了食管癌多學科治療的最新進展。

1 手術治療

1.1 開放手術治療

開放式食管切除術是食管癌傳統的手術方式，該術式通常在胸部及上腹部等處做切口，實現腫瘤切除及清掃胸腹腔淋巴結的治療目標[6]。然而，由于創傷較大，術中出血量及術后并發癥較多，已逐漸被臨床淘汰[7]。目前正尋求對食管癌患者損傷較小、預后更加理想的手術方式。

1.2 微創手術治療

微創食管切除手術在近些年獲得了長足的發展，與傳統的開放式手術相比，微創手術創傷更小、肺部并發癥更少，恢復時間更短[8]。Biere等進行了微創手術與開放手術的首批隨機試驗之一[9]。在試驗中，59例被隨機分配到微創手術組，56例分配到開放食管切除術組。開放式食管切除術表現出更高的肺部感染率(29%VS 9%)，相對風險(RR)0.30(95%CI：0.12～0.76，P=0.005)。微創手術患者的住院時間也較短(11 d VS 14 d；P=0.044)。院內死亡率方面，微創組有2例患者死于吻合口瘺后的肺部誤吸和縱隔炎，開腹食管切除組有1例患者死于吻合口瘺。在Biere等隨后對參與者生活質量的3 a隨訪中，微創手術組在術后并發癥、身體機能影響和疼痛方面也表現出優越性[10]。Schoppmann等對62例患者進行的一項小型隨機對照試驗證實了這些結果，顯示微創手術組與開放隊列相比，術后發病率、輸血率和肺部并發癥均有所改善[11]。

1.3 機器人輔助手術

機器人輔助食管切除術自應用于臨床以來，就顯示出了其顯著的優越性。Dunn等調查了40例經食管裂孔機器人食管切除術，證明了機器人食管切除術的實用性。中位手術時間和失血量分別為311 min和97 mL，中位住院時間為9 d。R0切除率為94.7%，30 d死亡率為2.5%[12]。此外，Puntambekar展示了將機器人技術用于經胸腔入路的可行性，平均手術時間為204.94 min，平均住院時間為10 d，術后并發癥的發生率為19.28%[13]。Meredith等在一項147例機器人輔助的Ivor Lewis食管切除術(RAIL)中進行了研究。RAIL的手術時間與通過其他微創方法進行食管切除術的時間相似。中位時間分別為346 min與320 min[14-15]。Meredith等報道機器人輔助食管切除術的條件下實現了100%的R0切除。重癥監護病房和住院時間的中位數分別為2 d和9 d，并發癥發生率為25.2%[14]。

2 內鏡治療早期食管癌

內鏡黏膜下剝離術(endoscopic submucosal dissection，ESD)是日本發展起來的一種早期胃癌的根治性治療方法，后被用于早期食管癌的治療，取得了良好的臨床效果[16-17]。與接受手術治療的早期食管癌患者相比，接受ESD的患者雖然在生存期上無顯著差異，但術后并發癥較少，病人生存質量更高[17]。系列研究表明，ESD治療淺表性ESCC的全切除率可達83%～100%，局部復發率僅為0%～2.6%；因此，歐洲胃腸內窺鏡學會(The European Society of Gastrointestinal Endoscopy，ESGE)推薦ESD作為淺表性ESCC的首選治療方案[18]。

3 化療

化療在晚期食管癌中應用頗為廣泛，但其對患者易產生較大的毒副作用，嚴重影響患者的生活質量和狀態[19]。《2017年日本食管癌實踐指南》中認為順鉑+5-氟尿嘧啶(FP)聯合治療是晚期食管癌的標準療法，而紫杉烷則是二線療法[20]。他們開發出一種雙周DCF(多西他賽、順鉑、氟尿嘧啶)方案，其中每4周(第1天和第15天)給藥2次多西紫杉醇，并進行了一項隨機對照的Ⅲ期試驗(JOCG1314)，證實了雙周DCF優于FP[21]。許多患者在化療過程中出現惡心嘔吐。5-羥色胺-3受體拮抗劑、神經激肽-1受體拮抗劑和地塞米松三聯療法是預防順鉑化療患者惡心嘔吐的標準止吐療法。奧氮平是一種以多種受體為靶點的抗精神病藥物，可作為多種物質的拮抗劑，包括多巴胺、5-羥色胺、腎上腺素、組胺和毒扁豆堿[22]。日本進行了一項隨機雙盲、安慰劑對照的3期研究[23]，使用者包括701例食管癌患者中的154例，以評價奧氮平5 mg與三聯止吐治療的療效。奧氮平是在晚上使用的，嗜睡是不良事件之一。延遲期(24～120 h)組中奧氮平組完全緩解率(定義為不嘔吐、不使用搶救藥物)明顯高于安慰劑組(79% VS 66%，P<0.001)。因此，奧氮平聯合三聯療法可為接受順鉑化療的患者提供一種新的標準止吐療法。

4 靶向治療

盡管在食管癌的基因組驅動因素方面取得了很大的研究進展，但臨床上能用于食管癌治療的靶向藥物屈指可數。曲妥珠單抗和雷莫蘆單抗是美國食品和藥物管理局(Food and Drug Administration，FDA)批準用于治療晚期胃食道癌的臨床藥物[24-25]。本部分回顧已完成和正在進行的靶向治療的臨床試驗，為未來食管癌的靶向治療提出可能的選擇。

4.1 抗血管生成劑

EAC傾向于過度表達促血管生成因子，如VEGF，它由腫瘤和間質細胞分泌，而后形成血管，促使腫瘤進展[26]。靶向藥物抑制血管生成是晚期EAC的二線治療方法。貝伐單抗作為一種血管內皮生長因子抑制劑已經進行了多種臨床試驗，但沒有明顯的臨床益處[27]。到目前為止，抗VEGFR2的單克隆抗體雷莫蘆單抗，是唯一被批準作為單一藥物或與紫杉醇聯合治療晚期食管癌的抗血管生成藥物。氟尿嘧啶或者鉑類化療后出現進展的晚期食管癌，可添加雷莫蘆單抗作為單一療法。這項臨床試驗中有355例患者被隨機分為雷莫蘆單抗組和安慰劑組[28]。結果顯示，與接受保守治療的患者相比，接受雷莫蘆單抗治療的患者有更高的中位無進展生存期(2.1個月 VS 1.3個月)和更高的總生存期(5.2個月 VS 3.8個月，P=0.047)[28]。在一項Ⅲ期的雷莫蘆單抗+紫杉醇與安慰劑+紫杉醇的治療晚期食管癌患者試驗中，共有665例接受氟嘧啶或者含鉑化療進展的患者。與單獨接受紫杉醇治療的患者相比，接受聯合治療的患者表現出更好的OS(9.6個月 VS 7.4個月)[29]。雷莫蘆單抗的副作用包括高血壓、血栓栓塞、皮疹、腹瀉和骨髓抑制[25,29]。

4.2 抗增殖劑

如前所述，EAC可能表現出與增殖相關途徑的激活突變，包括表皮生長因子受體(Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR)和表皮生長因子受體2(HER2)的突變[24,26,30]。靶向EGFR的研究已經在各種臨床試驗中進行，但沒有臨床益處[31]。相反，靶向HER2已成為HER2陽性(HER2+)轉移性EAC的標準治療方案。而腫瘤HER2陽性的標準是免疫組化得分為3或FISH檢測到HER2擴增[24]。

曲妥珠單抗是一種選擇性針對HER2細胞外區域的單克隆抗體，可介導對HER2過表達細胞的毒性[24]。在TOGA試驗中，對HER2+的晚期食管癌患者，加用曲妥珠單抗的化療組較單純化療(順鉑或者氟尿嘧啶)組有更高的中位OS(MOS)(16.0個月 VS 11.8個月)[24]。曲妥珠單抗的副作用包括心臟毒性、惡心、嘔吐、腹瀉和肌肉骨骼疼痛，其中心臟毒性在一定程度上是可逆的[24]。

帕妥珠單抗是一種可抑制HER2與其同族分子二聚體化的單克隆抗體[27]。它可以導致細胞介導的毒性，以及下游絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)和磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)信號通路的抑制，誘導細胞生長停滯和凋亡[27]。與乳腺癌不同，在曲妥珠單抗中加入帕妥珠單抗并不能顯著改善EAC中的OS[30]。在一項包含780例晚期食管癌患者的Ⅲ期臨床試驗中，患者隨機接受單藥曲妥珠單抗或者加用帕妥珠單抗治療，發現服用帕妥珠單抗對MOS并無顯著改善(17.5個月 VS 14.2個月)[30]。

5 食管癌免疫治療進展

5.1 免疫檢查點抑制劑治療

免疫檢查點抑制劑的出現標志著腫瘤治療的新紀元，在幾種惡性腫瘤中均取得了前所未有的治療效果[32]。免疫系統的逃逸現象已被確定為癌癥的標志之一，它嚴重阻礙了多種癌癥中的抗腫瘤作用[33]。其中PD-L1與PD-1受體結合，誘導PD-1信號傳導，導致T細胞介導的免疫反應受到抑制。腫瘤細胞可以通過在細胞表面表達PD-1配體，并以PD-1受體的表達與免疫效應細胞接觸，共同選擇PD-1途徑來逃避免疫反應[34]。因此，PD-1/PD-L1通路在腫瘤免疫學中的作用以及作為免疫治療靶點的作用備受關注[35]。到目前為止，許多臨床試驗都集中在免疫檢查點抑制劑上，包括PD-1/PD-L1抑制劑在ESCC中的應用[36]。

納武利尤單抗是一種高親和力的人源化IgG4單克隆PD-1抗體。ATTRACTION-01試驗是一項多中心Ⅱ期研究，評估了納武利尤單抗在食管癌中的安全性和抗腫瘤療效[37]。該研究納入65例難治性或不能耐受標準化療的晚期ESCC患者。未觀察到與治療相關的死亡，只有17例(26%)患者發生3～4級不良事件(AEs)。客觀緩解率為17%；8例為部分緩解(PR)，3例為完全緩解(CR)。1 a和2 a總生存率(OS)分別為45%和17%。目前，已經發布了在氟吡嘧啶和順鉑難治性ESCC患者中將尼古魯單抗與多西他賽或紫杉醇進行比較的Ⅲ期臨床試驗(ATTRACTION-03)結果。至少隨訪18個月，中位OS從隨機接受化療的患者8個月改善到隨機接受納武利尤單抗的患者11個月，相當于死亡風險降低23%(HR:0.77；P=0.019)。總的來說，納武利尤單抗已被視為一種新的標準二線治療策略，可以明顯改善晚期ESCC患者的預后。

派姆單抗是一種有效的、高度選擇性的、完全人源化的抗PD-1的單克隆抗體。KEYNOTE-028試驗是一項多隊列ⅠB期研究，包括83例標準化療失敗的食管癌患者PD-L1陽性，其中78%的患者患有ESCC[38]。中位隨訪7個月，總緩解率(OR)為30%，ESCC患者亞組的總體緩解率為28%。KEYNOTE-180試驗連續進行(Ⅱ期)進一步評估了派姆單抗在晚期食管癌中的安全性和抗腫瘤活性。在63例ESCC患者中，OR率為14%，中位OS為7個月。只有12%的患者經歷了≥3級與治療有關的AE，其中1例死于肺炎。在KEYNOTE-180試驗之后，KEYNOTE-181試驗評估了派姆單抗與研究者選擇化療作為晚期食管癌患者的二線治療之間的關系。在ESCC亞組中，派姆單抗的中位OS為8個月，化療為7個月(HR=0.78，P=0.009)。可能表明，派姆單抗可被視為ESCC患者的新的二線治療藥物。

其他抗PD-L1抗體(如度伐利尤單抗)用于食道癌的臨床試驗正在進行中。在度伐利尤單抗單藥治療晚期實體瘤的Ⅰ期試驗中，22例患者中7例經歷了2級治療相關的AE，1例患者經歷了3級AE，1例患者PR，在12周時的疾病控制率為36%[39]。目前，數項試驗研究了度伐利尤單抗作為食道癌單一療法或與放化療、免疫療法相結合的療效[40]。

近年來，開展了大量研究，針對雙重免疫檢查點抑制和免疫療法聯合細胞毒劑，以提高對ESCC患者免疫檢查點抑制劑的治療反應。此外，一項隨機的Ⅲ期臨床試驗(KEYNOTE-590)比較了氟尿嘧啶+順鉑+派姆單抗與氟尿嘧啶+順鉑作為一線治療對局部晚期食管癌患者的療效[41]。

5.2 抗CTLA-4治療

細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4(Cytotoxic T Lymphocyte-associated Antigen 4，CTLA4)是T細胞上的跨膜受體。當它與CD80或CD86結合時，免疫系統就會受到抑制[42]。目前，針對CTLA4的抗體被廣泛應用于多種形式的腫瘤中。抗CTLA4的人源化單克隆抗體阿特珠單抗在轉移性黑色素瘤中進行了二線試驗。盡管其療效并不理想，但它與PD-1抑制劑的聯合應用引起了人們的注意[43]。另一種單克隆抗體Ipilimumab通過靶向CTLA4激活免疫系統。Nivolumab和Ipilimumab的聯合在臨床前模型中顯示出協同作用。CheckMate-032研究證實ipilimumab優于nivolumab單藥治療[44]。CTLA4和PD-1聯合抑制的許多臨床試驗正在進行中。然而，與PD-1/PD-L1相比，CTLA4阻斷的副作用更常見、更嚴重。目前已有很多研究致力于減少其不良事件的發生。

5.3 過繼性T細胞輸注治療

過繼性T細胞輸注治療(Adoptive Cell Transfer，ACT)具有以下幾個優勢，首先它可以在體外選擇、刺激腫瘤特異性淋巴細胞，并將其大量擴增；其次注入的細胞可以通過基因工程，選擇性地靶向所需的腫瘤相關抗原(TAA)；最后在ACT之前，可以通過淋巴凈化對宿主進行調理，以產生有利于注入細胞持續存在的條件[45]。ACT目前已成為癌癥免疫治療中最有前景的策略之一，2017年，FDA批準了兩種CD19-CAR(嵌合抗原受體)T細胞用于兒童急性難治性白血病和成人B細胞淋巴瘤，表明ACT已成為臨床上的一種治療選擇。ACT治療晚期或復發性EC的首次臨床試驗在2000年，患者每2周接受0.8×109個活化淋巴細胞，將淋巴細胞注入原發腫瘤、轉移淋巴結、胸膜腔或腹水區。此研究報道11例患者中4例有明顯的腫瘤消退，且該治療方案是安全的[44]。盡管轉移的T細胞持續了很長時間，腫瘤特異性反應得以維持，但7例患者在2個月后出現腫瘤進展。T細胞持續性和腫瘤消退之間的這種不一致性表明，制備性淋巴缺失通過多種機制增強抗腫瘤反應。3例微小病變患者在治療后存活超過27個月，這表明TCR-T細胞轉移可能對微小腫瘤有益[46]。

5.4 腫瘤疫苗

自從在ESCC細胞上發現多種免疫原性癌抗原(ICA)以來，腫瘤疫苗的研究已在全球范圍內展開。腫瘤疫苗旨在誘導癌癥抗原特異性細胞毒性T淋巴細胞并增強免疫應答[46]。NY-ESO-1是目前研究最多的疫苗免疫治療靶點。含膽固醇疏水普魯蘭多糖(CHP)-NY-ESO-1疫苗治療EC患者的第一階段試驗由Kawabata R等報道[47]。對9例晚期癌癥患者(包括4例食管癌患者)皮下注射100 μg的CHP-NY-ESO-1復合疫苗，每2周1次，共4次。免疫前7例NY-ESO-1抗體陰性，2例陽性。14例患者接種CHP-NY-ESO-1疫苗后，均能誘導或增強NY-ESO-1抗體應答。此外，附加分析顯示，4例患者中觀察到腫瘤反應，其中3例EC患者。同一組顯示了EC隊列(8例)的進一步結果，包括新登記的4例EC患者(60例)。8例患者中有7例出現NY-ESO-1抗體應答。在6例可評價的患者中，觀察到1例PR、2例SD和2例混合臨床反應。未發生明顯的TRAE。在此基礎上，對25例食管癌患者進行了CHP-NY-ESO-1疫苗的I期劑量擴大試驗。13例和12例患者分別重復接種100 μg和200 μg的CHP-NY-ESO-1，中位數分別為8.0和9.5 g[48]。在100 μg隊列中，13例患者中有7例抗體應答被誘導或增強。然而，在200 μg隊列中，12例患者均觀察到抗體反應。雖然沒有觀察到腫瘤縮小，但接受200 μg的CHP-NY-ESO-1的患者比接受100 μg的CHP-NY-ESO-1的患者存活時間更長[47]。此外，一項Ⅱ期臨床試驗(NCT01697527)目前正在招募患者，該試驗研究NY-ESO-1疫苗與ACT聯合治療表達NY-ESO-1的惡性腫瘤患者。在另一項研究中，接受新輔助治療和根治性切除術的晚期ESCC患者接受肽疫苗，接受癌癥疫苗治療的患者往往比未接受癌癥疫苗治療的患者顯示出更好的食管癌特異性[49]。針對個體新抗原的個體化肽疫苗的臨床試驗目前正在不同實體腫瘤中進行。

5.5 溶瘤病毒治療

溶瘤病毒治療是繼ICA成功后腫瘤免疫治療的又一突破。溶瘤病毒可選擇性地在腫瘤癌細胞中復制，進而誘導腫瘤細胞的溶解。2015年10月，第一種具有臨床意義的溶瘤病毒Talimogene Laherparepvec(或T-Vec)被批準用于晚期黑色素瘤患者[50]。最近，一項新型端粒酶特異性溶瘤病毒Telomelysin(OBP-301)聯合局部放療用于老年食管鱗癌的Ⅰ/Ⅱ期研究，進一步證明了這種療法的有效性和患者耐受性[51]。

6 結論與展望

由于食管癌預后較差，5 a生存率較低，人們期望建立一種新的食管癌治療模式。多模式聯合治療是目前專家們討論的熱點，包括手術、內鏡、化療、靶向治療和免疫治療的結合。手術和內鏡治療早期食管癌，可獲得較大的臨床收益。內鏡的應用發現了更多的食管早癌，相比手術治療，其并發癥更輕、更少。針對早癌，內鏡往往是一個更優化的選擇。但食管癌確診時往往已是晚期階段，失去了好的手術機會，多模式聯合治療晚期食管癌近些年走進了臨床。在這種模式下，病人在一定程度上延長了生存期，取得了較好的臨床收益。化療作為中晚期食管癌患者的輔助治療手段，能顯著提高其遠期生存率。靶向治療在乳腺癌、結直腸癌、腎癌等獲得了廣泛的應用，已經成為了一線治療方法。但是它在食管癌中仍處于起步階段。與現有的抗癌藥物相比，免疫療法是否有效尚處于研究階段。免疫檢查點相關分子，特別是PD-1和PD-L1的臨床病理意義在眾多研究人員的努力下逐漸明朗。目前，已進行多項臨床試驗，雖然結果并不完整，但食管癌的免疫治療有可能成為未來食管癌治療的新策略之一。