磁共振成像在精神分裂癥重復經顱磁刺激中的研究進展

劉曉帆，閆天才，雒凌華，孫曉龍，武文珺，郭釩，印弘，崔龍彪

精神分裂癥(schizophrenia，SZ)是一種嚴重致殘的精神障礙性疾病，其特征是一系列不同的陽性癥狀(幻覺、妄想和思維障礙等)、陰性癥狀(社交、情感缺陷)和認知癥狀(注意力、工作記憶和執行功能障礙)等[1]。目前，抗精神病藥物是治療SZ的主要方法，在改善陽性癥狀方面相對有效，但在治療陰性癥狀和認知癥狀方面效果并不明確[2-3]；SZ的藥物治療還有很高的不耐受率、代謝副作用和過早停藥等問題[4]。此外，難治性SZ患者只有幾種選擇，其中包括電抽搐治療和氯氮平。然而，電抽搐治療與記憶損傷有關[5]，氯氮平與高脂血癥、糖尿病、癲癇發作和心肌病有關[6]。

重復經顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)是一種基于神經網絡調節的治療難治性神經精神疾病的潛在方法[7]，在SZ相關指南中推薦將其用于幻聽和陰性癥狀的治療，2020年rTMS循證指南更新版(2014-2018)對rTMS治療SZ的推薦是左側顳頂皮層(temporoparietal cortex，TPC)低頻刺激治療幻聽(C級推薦)，左側背外側前額葉皮層(dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC)高頻刺激治療陰性癥狀(C級推薦)[8]。rTMS是一種非侵入性腦刺激技術，可以安全的調節特定腦區的神經活動，從而引起皮層功能和行為的改變[9]。rTMS利用刺激線圈中強大瞬變的電流產生的磁場穿透顱骨，作用于大腦皮層產生感應電場，電場調節穿過神經元細胞膜的電子流，從而改變神經元的極化，最終使刺激區域的神經元活動發生改變。rTMS的效果取決于許多參數，如刺激頻率、刺激量、刺激強度、刺激位置等。rTMS可用作低頻(≤1.0 Hz)刺激或高頻(≥5.0 Hz)刺激，一般來說，低頻是減少了目標皮層區域的興奮性，高頻是增強了目標皮層的興奮性。

MRI作為一種非侵入性、無電離輻射和對人體無損傷的檢查技術，具有空間分辨率高、可從任意方向對全腦進行掃描及定位準確等優點。MRI在揭示SZ患者的大腦結構、功能和代謝信息，進而進行神經精神疾病的臨床評估和預后預測過程中具有重要作用[10]。采用MRI技術有助于我們對SZ患者的大腦進行系統研究，為SZ的早期識別、鑒別診斷和有效治療進行系統研究。目前關于MRI技術在rTMS治療SZ的研究尚處于起步階段，其揭示潛在作用機制、預測療效及神經導航定位仍不十分清楚。本文從腦結構、腦功能以及腦代謝改變的角度，對rTMS治療SZ患者的MRI的研究進展進行綜述，為探究以上臨床問題提供新的思路。

基于MRI發現的rTMS治療作用機制

MRI研究為rTMS治療SZ的作用機制提供了證據。

1.腦結構

大量的SZ患者腦結構磁共振成像(structural magnetic resonance imaging，sMRI)均發現SZ患者存在廣泛的腦結構異常。在Hasan等[11]的研究中，MRI結果顯示，采用10 Hz rTMS應用于左側DLPFC誘導左側海馬、海馬旁回和楔前葉體積增加，這些變化可能源于神經可塑性。此外，在Koutsouleris等[12]的研究中，經過rTMS治療后，SZ無應答者與有應答者相比灰質密度明顯降低，主要覆蓋小腦皮層以及內側和外側前額葉皮層腦區。此外，在子樣本中，研究者們觀察到DLPFC應用rTMS后引起邊緣系統的縱向腦變化，即受試者左海馬體積的增加。相反，也有未見皮層改變的sMRI研究。在近期的研究中，Francis等[13]考察了高頻rTMS對早期SZ患者認知功能的影響。受試者接受了10次針對DLPFC的高頻雙側rTMS治療，sMRI結果顯示，基線和治療后兩個半球的吻側或尾側前額皮層厚度沒有顯著變化。

2.腦功能

功能磁共振成像(functional MRI，fMRI)檢測被試腦部基于血氧飽和度的信號變化，觀察活體腦內神經元的活動狀態，用于中樞功能區的定位及其他腦功能的深入研究，早期fMRI一般采用任務態，被試接受某一特定任務刺激或被要求執行某項任務，研究者通過觀察被試各腦區信號判斷哪些腦區參與了活動，從而研究腦功能活動。除了任務態fMRI，靜息態fMRI常常作為其對比。1995年Biswal等[14]關于靜息狀態下fMRI的研究開辟了此領域。在隨后的20多年里，很多研究者開始研究靜息態fMRI，相較于任務態fMRI，靜息態fMRI的實驗簡單，易于控制，廣泛應用于臨床研究。fMRI對于客觀評估SZ治療效果有一定作用[9]。此外，fMRI還可以用于確定頭皮表面最常用于rTMS的大腦區域，從而根據不同病例制訂治療參數[15]。rTMS能夠調節目標皮層部位及相關網絡的活動，在調節SZ患者的大腦連接改變方面顯示出很高的潛力。

rTMS治療陽性癥狀：幻聽是SZ的主要癥狀之一，高達60%～90%的患者伴有幻聽癥狀，幻聽目前已被認為是SZ的核心臨床癥狀[16]。言語性幻聽(auditory verbal hallucinations，AVH)可能與額葉、顳葉、頂葉和皮層下網絡中涉及語言和聽覺功能的結構和功能連接障礙有關[15]。在Bais等[17]的研究中，通過內部言語任務，使用任務態fMRI評估左側和雙側TPC 1.0 Hz rTMS治療AVH對腦功能的潛在影響，受試者連續6個工作日(周末除外)接受rTMS治療。結果顯示，左側和雙側rTMS治療后，左側緣上回對雙側額顳網絡的貢獻減少；左側rTMS治療后，右側顳上回對聽覺-感覺運動網絡的貢獻增加，右側額下回對左側額頂葉網絡的貢獻增加，左側額中回對默認網絡的貢獻增加；相反，在雙側rTMS治療后，這3個區域對各自網絡的貢獻均減少。但是，只有接受左側rTMS的治療組顯示出幻覺嚴重程度降低的趨勢。在國際臨床神經生理學聯盟先后發表的兩版rTMS治療指南中，低頻刺激左側TPC治療SZ的幻聽癥狀得到C級(可能有效)推薦[8,18]。因此，低頻rTMS治療SZ幻聽癥狀的機制可能涉及額頂網絡、聽覺網絡和感覺運動網絡。

rTMS治療陰性癥狀：SZ的陰性癥狀(如快感消退、運動遲鈍和表達障礙)對目前的藥物療效欠佳，是導致SZ患者殘疾的主要原因之一。多項研究證明，作用于前額葉皮層的高頻rTMS對SZ的陰性癥狀有效。Brady等[19]的研究中結合靜息態fMRI和多變量數據分析表明右側DLPFC到小腦網絡的連接中斷直接對應于陰性癥狀的嚴重程度，糾正這種障礙可以改善陰性癥狀的嚴重程度。rTMS恢復網絡連接對應于陰性癥狀的改善。然而這項實驗的樣本量較小，關于小腦在陰性癥狀中的作用仍需深入研究。

rTMS治療認知癥狀：認知缺陷在SZ中十分重要，因為其與不良的預后密切相關。SZ患者的認知障礙與前額葉的結構和功能異常有關[20]。核心認知缺陷之一是工作記憶受損，表明DLPFC功能障礙。高頻rTMS針對左前額葉皮層可改善SZ的認知功能，尤其是工作記憶[21]。在Guse等[22]早期一些研究中，發現對左側DLPFC進行10～20 Hz rTMS治療、連續10～15次的刺激方案最有可能導致認知功能的改善。然而，在后期的的研究中，采用10 Hz rTMS對SZ患者左側DLPFC進行刺激，旨在探討其對認知功能、尤其是對工作記憶的影響，使用任務態fMRI來比較治療前和治療3周后工作記憶(字母2-Back任務)中的激活模式。結果顯示，工作記憶網絡的活動沒有隨著時間的推移而發生顯著變化[23]。因此，暫時無法明確高頻rTMS對工作記憶相關腦網絡的影響。

3.腦代謝

質子磁共振波譜(proton magnetic resonance spectroscopy，1H-MRS)可以量化不同腦組織中N-乙酰天門冬氨酸(NAA)、膽堿(Cho)、谷氨酸(Glu)和谷氨酰胺(Glx)等代謝產物的水平，對SZ患者大腦進行神經化學分析。幾項研究發現，SZ的陰性癥狀與前額葉皮層缺乏多巴胺和前額葉功能障礙有關[24]，而高頻rTMS能夠增加皮層興奮性和調節多巴胺釋放[25]。因此在前額葉應用高頻rTMS可能是有效治療陰性癥狀的手段。此外，有研究發現額葉皮層NAA濃度降低與陰性癥狀嚴重程度之間的關系，即較低的前額葉NAA預示著SZ患者更嚴重的陰性癥狀。谷氨酸能功能障礙也被認為與陰性癥狀有關[26-27]。Dlabac de Lange等[28]研究了10 Hz rTMS治療對SZ患者大腦前額葉區代謝物濃度的影響，1H-MRS結果顯示，高頻雙側前額葉rTMS可影響SZ患者前額葉皮層Glx濃度，導致Glx濃度增加，然而未發現NAA變化與治療條件之間的顯著關聯。治療組Glx濃度的增加，是支持前額葉高頻rTMS治療陰性癥狀的理由，即它增強了前額葉代謝。目前關于MRI檢測rTMS對SZ患者腦代謝影響的研究還較少，未來需要更多的研究，以進一步研究rTMS治療SZ患者的潛在神經機制。

MRI預測rTMS治療療效

SZ患者的rTMS療效預測并不完善，已有研究利用MRI來識別SZ患者對rTMS的陰性癥狀和認知反應的生物標記物。前文述及的左側海馬及楔前葉體積增加能夠預測10 Hz rTMS引起的陰性癥狀改善[11]，而采用灰質密度構建的分類器預測SZ患者rTMS陰性癥狀應答的符合率為84.8%[12]。此外，早期SZ患者是一個需要研究的人群，如果rTMS對早期SZ患者有效，它將減輕與認知功能障礙相關的社會和職業損害的進展。左側額葉皮層的基線厚度與認知改善具有相關性，可以預測治療反應[13]。換言之，基線時較厚的左側前額葉皮層厚度預示著rTMS治療結束后2周的整體認知功能改善較好。

基于MRI的rTMS神經導航

MRI在rTMS治療SZ患者的研究還包括神經導航。基于MRI的神經導航系統用于rTMS治療中的精確定位和監測，解決受試者之間廣泛的解剖學變異。目前，神經導航技術采用實時無框架立體定向系統，通過重建MRI結構像，將線圈定位在確定的皮層刺激靶點上[29]，將解剖結構數據與已知刺激模式結合，為進一步探索刺激部位及療效提供基礎。以DLPFC為例，傳統定位按照運動閾值測定M1腦區貼合頭部向前增加5 cm作為DLPFC，精度只能達到厘米水平，而神經導航技術可以確保瞄準精度達到毫米級水平[30]。使用神經導航結合形態學或功能成像數據來定位刺激靶點，從而提高rTMS的準確性。以前的研究已經發現DLPFC與認知功能有關，然而DLPFC的區域相對較大，并且大多數研究可能沒有準確的針對DLPFC，采用神經導航系統可以進行精確的目標定位。通過高頻(20 Hz)刺激左側DLPFC，神經導航rTMS治療8周后，慢性患者記憶功能改善[31]。在Xiu等[32]的研究中，比較了10和20 Hz頻率的rTMS聯合神經導航系統治療慢性SZ患者認知功能障礙的療效，采用無框架立體定向法將受試者和受試者頭部的MRI圖像配準來評估受試者的頭部位置，研究結果表明高頻rTMS精準定位左側DLPFC對于SZ認知損害的治療價值具有重要的臨床意義。

另外，在Dollfus等[33]的研究中，通過聯合fMRI和神經導航系統進行靶點定位，表明了左側TPC為rTMS對AVH產生影響最顯著的部位。研究結果證實了神經導航rTMS應用于左側TPC治療AVH的價值。

總結和展望

目前，雖然相關實驗研究已經證明rTMS在SZ患者幻聽癥狀、陰性癥狀，以及認知功能中具有潛在作用及價值，MRI在rTMS治療SZ患者中的應用研究還處于初步階段。MRI研究提示，低頻rTMS刺激左半球TPC可能改善SZ的幻聽癥狀，涉及額頂網絡、聽覺網絡。恢復右側DLPFC到小腦網絡的連接可能改善陰性癥狀。在SZ認知功能改善方面，額葉皮層厚度可能預測對該治療的反應。同時，MRI為rTMS神經導航定位提供了較為有效的手段。

但是，在MRI探究rTMS對于SZ的作用機制的研究中，普遍存在以下幾種局限性：首先，關于患者的特征，如發病年齡、用藥狀態和治療持續時間等都有很大不同，增加了異質性來源。其次，大部分研究隨訪時間較短，僅評估了rTMS治療的即時效應，治療的長期效果尚未深入探討，難以為MRI預測rTMS的長期治療效果提供充分的依據。不同研究中rTMS治療過程并不統一，研究所采用的刺激參數(刺激部位、刺激頻率和刺激強度等)不一致，導致不同研究之間的可比性降低。未來需要更多高質量的隨機對照試驗進一步驗證，更加深入地對接受rTMS治療的SZ患者的MRI數據進行分析和研究。