散結消腫方聯合甲潑尼龍治療非哺乳期乳腺炎腫塊期對患者PRL、NK細胞水平的影響

張麗芳，張文革，張漢新

寶雞市中醫醫院醫學美容科1、外一科2，陜西 寶雞 721000

非哺乳期乳腺炎(non-puerperal mastitis，NPM)是一種良性乳腺炎性疾病，臨床表現為乳管、乳腺內炎性結節、乳房腫塊，可伴乳頭溢液、內陷，出現瘺管或竇道，甚至可伴有同側腋下淋巴結腫大[1]。其病因不明，西醫學尚無特效治療方法，多采用抗生素、糖皮質激素等藥物治療，易反復發作、難以治愈，嚴重影響患者的生活質量，必要時還需接受手術切除病灶，但可導致乳房變形而影響美觀，患者接受度不高[2]。

中醫學理論認為NPM屬于“乳癰”、“乳疽”、“瘡瘍”的范疇，為本虛標實之證，以肝郁脾虛為本，痰瘀壅滯為標。稟賦不足、七情內傷、沖任失調、外感邪氣等導致乳絡不暢、氣血瘀滯。治則以疏肝健脾、化瘀散結為法[3]。陽和湯出自清代王洪緒《外科證治全生集》，功擅溫陽補血、散寒通滯[4]。本研究以此方為基礎化裁得到消腫散結方，觀察散結消腫方聯合甲潑尼龍治療NPM腫塊期對患者泌乳素(PRL)、自然殺傷細胞(NK)水平的影響，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 經寶雞市中醫醫院倫理委員會批準，選取寶雞市中醫醫院2018年7月至2020年5月收治的114例女性NPM腫塊期患者納入研究。納入標準：(1)NPM符合《非哺乳期乳腺炎診治專家共識》[5]和《現代中醫乳房病學》[6]中的標準，經常規檢查和超聲等檢查確診，臨床分型為腫塊期；(2)中醫癥候符合《中醫病證診斷療效標準》[7]中肝郁血瘀證的標準；(3)年齡≥18歲、≤45歲；(4)患者要求保守治療；(5)近1個月內有使用激素或免疫劑使用史者；(6)患者知情同意并簽署知情同意書。排除標準：(1)合并其他乳腺疾病者；(2)惡性腫瘤及過敏體質者；(3)處于妊娠期者；(4)其他軀體嚴重疾病者。采用隨機數表法將患者分為觀察組和對照組，每組57例。對照組患者年齡20～45歲，平均(35.47±6.11)歲；病程5 d～8周，平均(3.86±0.54)周；單側發病47例，其中左側26例，右側21例，雙側發病10例。觀察組患者年齡19～45歲，平均(36.01±6.34)歲；病程5 d～8周，平均(3.91±0.52)周；單側發病51例，其中左側27例，右側24例，雙側發病6例。兩組患者的一般資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 對照組患者給予甲潑尼龍片(商品名：美卓樂，輝瑞制藥有限公司，規格：4 mg，注冊證號H20110063)治療，初始劑量20 mg/d，晨起頓服，每兩周依次減量至16 mg/d、12 mg/d、8 mg/d、4 mg/d。觀察組患者給予散結消腫方聯合甲潑尼龍治療，甲潑尼龍用法用量同對照組，散結消腫方：熟地黃10 g、鹿角片10 g、炮姜3 g、白芥子6 g、肉桂3 g、丹參15 g、當歸15 g、川芎10 g、柴胡10 g、金銀花15 g、土茯苓15 g、夏枯草15 g、蒲公英15 g、生麥芽15 g、甘草6 g。畏寒發熱者加羌活、防風；硬結不散者加昆布、海藻；胸脅脹痛者加枳殼、木香。上藥每日一劑，水煎取汁300 mL，早晚飯后30 min各服用150 mL。兩組均連續治療12周。

1.3 觀察指標與檢測方法 ①癥狀體征積分：于治療前、治療12周后評價，包括乳房疼痛、紅腫、腫物、膿腫、瘺管及乳頭凹陷，單項積分范圍0～3分，對應癥狀為無、輕、中、重。②實驗室指標檢測：治療前和治療12周后，于清晨抽取兩組患者空腹外周靜脈血10 mL，分裝于兩支采血管。一份血標本采用流式細胞術檢測外周血中性粒細胞(N)、NK、樹突狀細胞1(DC1)、樹突狀細胞2(DC2)細胞，采用FACS Calibur流式細胞儀(美國Becton Dickinson公司)。另一份血標本置于離心機離心取血清，離心參數為3 000 r/min、13.5 cm、10 min。采用酶聯免疫吸附法試劑盒(上海臻科生物科技有限公司)檢測血清C反應蛋白(CRP)、白細胞介素-6(IL-6)、PRL，采用深圳邁瑞生物醫療電子股份有限公司RT-96A型酶標儀。

1.4 統計學方法 應用SPSS19.0軟件分析數據，計量指標符合正態分布，以均數±標準差(±s)表示，組間比較采用t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗，以P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后的癥狀體征積分比較 治療前，兩組患者的癥狀體征積分比較差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，觀察組和對照組患者的乳房疼痛、紅腫、腫物、膿腫、瘺管及乳頭凹陷積分較治療前明顯下降，差異有統計學意義(P<0.05)，且觀察組患者的上述癥狀體征積分降低較對照組更明顯，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療前后的癥狀體征積分比較(±s，分)

表1 兩組患者治療前后的癥狀體征積分比較(±s，分)

注：與本組治療前比較，a P<0.05。

項目乳房疼痛乳房紅腫乳房腫物時間治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后對照組(n=57)2.03±0.31 0.95±0.25a 2.12±0.39 1.05±0.28a 1.85±0.27 0.85±0.24a 1.49±0.41 0.51±0.14a 1.47±0.23 0.58±0.21a 2.45±0.38 1.36±0.35a觀察組(n=57)2.06±0.29 0.56±0.12a 2.10±0.42 0.71±0.11a 1.92±0.24 0.64±0.16a 1.52±0.37 0.34±0.19a 1.50±0.28 0.41±0.18a 2.42±0.41 1.12±0.27a t值0.534 10.618 0.263 8.533 1.463 4.500 0.410 4.438 0.625 4.640 0.405 4.099 P值0.595 0.001 0.793 0.001 0.146 0.001 0.683 0.001 0.533 0.001 0.686 0.001乳房膿腫乳房瘺管乳頭凹陷

2.2 兩組患者治療前后的腫塊面積比較 治療前，兩組患者的腫塊面積比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組患者的腫塊面積明顯縮小，差異有統計學意義(P<0.05)，且觀察組腫塊面積縮小較對照組更明顯，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后的腫塊面積比較(±s，cm2)

表2 兩組患者治療前后的腫塊面積比較(±s，cm2)

注：與本組治療前比較，a P<0.05。

組別例數腫塊面積57 57對照組觀察組t值P值治療前4.78±0.57 4.71±0.63 0.622 0.535治療后3.64±0.45a 2.97±0.41a 8.309 0.001

2.3 兩組患者治療前后的外周血N、NK、DC1、DC2細胞水平比較 治療前，兩組患者的外周血N、NK、DC1、DC2細胞比較差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組患者的外周血DC1細胞水平明顯升高，N、NK、DC2細胞水平明顯下降，且觀察組患者的外周血DC1細胞水平較對照組升高更明顯，N、NK、DC2細胞水平較對照組降低更明顯，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的外周血N、NK、DC1、DC2細胞水平比較(±s，%)

表3 兩組患者治療前后的外周血N、NK、DC1、DC2細胞水平比較(±s，%)

注：與本組治療前比較，a P<0.05。

組別例數N NK DC1 DC2對照組觀察組t值P值57 57治療前75.85±5.11 76.01±5.36 0.163 0.871治療后72.86±4.27a 66.42±4.31a 8.014 0.001治療前18.74±1.14 18.69±1.06 0.243 0.809治療后17.41±0.98a 16.52±0.79a 5.338 0.001治療前1.76±0.26 1.80±0.28 0.790 0.431治療后1.86±0.31a 1.98±0.29a 2.134 0.035治療前2.25±0.18 2.24±0.19 0.288 0.774治療后2.18±0.17a 2.11±0.15a 2.331 0.022

2.4 兩組患者治療前后的PRL、CRP、IL-6水平比較 治療前，兩組患者的PRL、CRP、IL-6比較差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組患者的PRL、CRP、IL-6明顯下降，差異有統計學意義(P<0.05)，且觀察組下降較對照組更明顯，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后的PRL、CRP、IL-6水平比較(±s，%)

表4 兩組患者治療前后的PRL、CRP、IL-6水平比較(±s，%)

注：與本組治療前比較，a P<0.05。

組別例數PRL(ng/mL)CRP(mg/L) IL-6(ng/L)對照組觀察組t值P值57 57治療前27.56±3.14 26.94±3.27 1.033 0.304治療后23.57±2.34a 19.86±2.18a 8.758 0.001治療前35.26±6.17 34.85±5.78 0.366 0.715治療后15.22±4.51a 11.47±3.26a 5.088 0.001治療前185.24±35.69 181.05±41.77 0.576 0.566治療后146.86±31.17a 128.96±24.75a 3.395 0.001

2.5 兩組患者的安全性比較 所有患者均未發生過敏反應、胃腸道反應、肝腎功能異常等不良反應。

3 討論

中醫學認為乳頭屬于足厥陰肝經，乳房屬于足陽明胃經，非哺乳期乳腺炎病位在乳房，與肝、脾不舒關系密切。肝失疏泄、脾失健運，濕濁久蘊生瘀，循經上犯，乳絡受之而發病。初期為寒瘀凝結，病久寒邪化熱，熱盛肉腐則成膿[8]。《外科正宗》有云：“乳癰，紅腫發熱者是也；乳疽，堅硬腐爛者是也”，區分了乳癰與乳疽在癥狀上的差異。《素問·調經論》記載：“血氣者，喜溫而惡寒，寒者泣而不能流，溫則消而去之”[9]。治療時應注重溫通陽氣、滋補營血，消腫散結。

本研究所用之散結消腫方以陽和湯為基礎化裁而得，方中熟地黃、鹿角片共為君藥，熟地黃滋陰養血、益精填髓；鹿角片生精補髓、養血助陽。炮姜、白芥子、肉桂共為臣藥，炮姜溫中散寒、祛瘀生新；肉桂破陰和陽、引火歸元；白芥子通陽散滯、通絡止痛，善去皮里膜外之痰。佐以丹參活血祛瘀、養血安神；當歸活血化瘀、養血和營；川芎行氣活血、化瘀止痛；柴胡疏肝解郁、除胸中邪逆；金銀花宣散風熱、清解血毒；土茯苓清熱解毒、消腫散結；夏枯草清熱瀉肝、散結消腫；蒲公英清熱解毒、消痛散結；生麥芽行氣消滯、回乳消脹。甘草和中解毒、調和諸藥。畏寒發熱者加羌活、防風以祛風散寒；硬結不散者加昆布、海藻以軟堅散結；胸脅脹痛者加枳殼、木香以理氣寬中。諸藥合用，共奏疏肝健脾、化瘀散結之功效[10-11]。

本研究發現，兩種治療方案均可改善患者的癥狀和體征，散結消腫方聯合甲潑尼龍治療NPM腫塊期可更好地減輕乳房疼痛、紅腫、腫物、膿腫、瘺管積分、乳頭凹陷癥狀和體征，縮小腫塊面積。這是由于散結消腫方中白芥子所含的芥子苷、芥子酸具有抗炎、鎮痛等藥理作用[12]。當歸所含的β-蒎烯、阿魏酸對大腸桿菌、變形桿菌、金黃色葡萄球菌等病原體具有抑制作用，并能抑制急慢性炎癥，降低血管通透性而減少炎性滲出[13]。金銀花所含的綠原酸、木樨草素對大腸桿菌、傷寒桿菌、結核桿菌、綠膿桿菌、溶血性鏈球菌、金黃色葡萄球菌等具有廣泛抑制作用[14]。夏枯草水提取物可抑制機體特異性免疫，并具有抗感染、鎮痛和抗炎等藥理作用[15]。蒲公英所含的蒲公英甾醇、菊糖、蒲公英醇等對溶血性鏈球菌、金黃色葡萄球菌具有殺菌作用[16]。川芎所含的川芎嗪、阿魏酸可改善微循環、增加微血管開放數目，并能抑制傷寒桿菌、變形桿菌、大腸桿菌等多種致病微生物，并能升高T淋巴細胞而調節免疫功能[17]。丹參所含的丹參酮、丹參醌、丹參素等具有改善微循環、抗炎、鎮痛作用[18]。柴胡皂苷可通過激活淋巴細胞而調節免疫功能[19]。甘草所含的甘草酸苷具有類似糖皮質激素樣作用[20]。

梁小燕等[21]認為，非哺乳期乳腺炎與體內的固有免疫功能紊亂有關，其紊亂程度可能與乳頭內陷、有哺乳史、年齡有關。本研究通過檢測外周血DC1細胞、N、NK、DC2細胞水平發現，兩種治療方案均可改善固有免疫功能，散結消腫方聯合甲潑尼龍治療NPM腫塊期可對免疫功能的改善更好，這與散結消腫方中熟地黃所含的梓醇、多糖類成分及鹿角片所含的氨基酸、微量元素的免疫調節作用有關[22-23]。

高PRL血癥與乳腺炎癥具有一定的相關性，PRL可引起乳腺分泌物增加，加之乳頭凹陷的影響，導致分泌物不能及時排出，堆積于導管內刺激導管壁，引起局部炎性細胞浸潤、纖維組織增生[24]。CRP是由肝臟合成的急性時相反應蛋白，與白細胞計數相比，對機體炎癥反應的判斷更為敏感[25]。IL-6是經典的促炎因子，可介導炎癥反應，活化B細胞和漿細胞，增強巨噬細胞吞噬功能[26]。本研究通過檢測上述因子水平發現，兩種治療方案均可減少泌乳素分泌，減輕炎癥反應，散結消腫方聯合甲潑尼龍治療NPM腫塊期在這方面的效果更好。這與麥芽所含的麥角類物質抑制PRL分泌、抑制泌乳作用有關[27]。

本研究中所有患者在治療期間均未發生過敏反應、胃腸道反應、肝腎功能異常等不良反應，提示散結消腫方聯合甲潑尼龍方案的安全性良好。

綜上所述，散結消腫方聯合甲潑尼龍治療NPM腫塊期可減輕癥狀和體征，改善機體免疫功能和泌乳素的分泌，減輕炎癥反應，縮小腫塊面積。