難治性幽門螺桿菌感染的處理：共識和爭議

劉文忠

上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院消化內科 上海市消化疾病研究所(200001)

幽門螺桿菌(Helicobacterpylori, Hp)感染是人類最常見的慢性感染，感染可導致不同臨床結局，從無癥狀的慢性活動性胃炎、消化不良、消化性潰瘍直至胃惡性腫瘤[包括胃癌和胃黏膜相關淋巴樣組織(mucosa-associated lymphoid tissue, MALT)淋巴瘤][1]。全球不同人群的Hp感染率不一，目前我國人群感染率仍在35%～55%，造成相當大的疾病負擔(burden of diseases)[2]。

一、為什么難治性Hp感染的處理會成為當前Hp研究的熱點

隨著Hp相關研究的進展，人們對Hp感染的危害已有充分認識。2020年發表的《篩查與根除幽門螺桿菌預防胃癌：臺北全球共識》強調，全球>85%的胃癌發生歸因于Hp感染，在人群中根除Hp，則大多數胃癌可以預防[3]。因此，目前將Hp視為“共生菌”、“有益菌”的觀點已難有市場[4-5]。衛生經濟學分析表明，在我國無癥狀人群中，Hp感染的“篩查和治療”策略對于預防Hp相關疾病(胃癌、消化性潰瘍病和非潰瘍性消化不良)具有很高的成本-效益優勢[6]。Hp胃炎京都全球共識提出的“治療所有Hp陽性者，除非有抗衡因素”的觀點已被普遍接受[1]。然而，目前臨床Hp根除率逐漸下降，影響了Hp感染的防控。目標雖已統一，但具體實施時遇到困難，這就是難治性Hp感染的處理成為當前研究熱點的原因[7]。

二、什么是難治性Hp感染

“難治性”(refractory)一詞于消化科醫師而言并不陌生，“激素難治性潰瘍性結腸炎”、“質子泵抑制劑(proton pump inhibitor, PPI)難治性胃食管反流病”、“(PPI)難治性消化性潰瘍”等“難治性”疾病已提出多年。上述難治性疾病都有明確的定義，如“PPI難治性胃食管反流病”一般定義為“標準劑量PPI治療8周無效”，定義中包括藥物、劑量和療程。

“難治性Hp感染”的定義則相對復雜，通常將按照Hp感染處理相關共識推薦的方案治療失敗的Hp感染稱為“難治性”[7-9]。共識推薦的方案有多種，組成方案的藥物劑量有一定范圍，推薦的療程可以是14 d或10 d。鑒于Hp對抗菌藥物耐藥等情況，相關共識還會推薦這些方案的選擇原則。此外，定義還應考慮根除治療失敗的次數，是1次、2次還是3次治療失敗定義為“難治性”，國內外也尚未統一[7-9]。

因此，被冠以“難治性Hp感染”的患者存在很大的異質性，其中部分感染者還是相對易于根除成功的，如僅1次治療失敗、療程10 d、選擇了高耐藥率的抗菌藥物，部分感染者則確系難以根除。因此“難治性Hp感染”于前一部分患者而言并不是事實，使用“多次(≥2次)治療失敗的Hp感染”替代“難治性Hp感染”更為客觀。

三、造成“難治性Hp感染”的原因

造成“難治性Hp感染”的主要原因是未遵循相關共識推薦(方案、原則)以及Hp對根除方案中抗菌藥物的耐藥率上升。

1. 遵循Hp感染處理相關共識推薦是提高根除率的關鍵：Hp感染處理相關共識系基于循證醫學證據推薦根除治療方案和選擇方案的原則。共識所推薦的方案，已基于循證醫學證據明確其在一定條件下(耐藥率、療程等)的根除率。Graham教授于2007年提出的意向治療(intention-to-treat, ITT)根除率分級(A級：≥95%，優秀；B級：90%～94%，良好；C級：85%～89%，可接受；D級：81%～84%，差；E級：≤80%，不可接受[10])已被普遍接受。因此，Hp相關共識推薦方案的根除率應至少達到C級(85%～89%)。歐洲Maastricht Ⅳ(2012年)、Maastricht Ⅴ共識(2017年)和我國的第四次(2012年)、第五次(2017年)Hp感染處理共識均參照這一根除率標準進行推薦[11-14]。

盡管一次治療的根除率可能達不到100%，但通過2次、甚至3次治療，累積根除率(cumulative eradication rate)可接近100%。累積根除率的概念為100例Hp感染者經過若干次治療后的總根除率。如推薦治療方案的根除率為90%，則2次治療的累積根除率可達99%[第1次治療：100例×90%=90例根除，第2次治療：10例×90%=9例根除，(90+9)/100=99%]；如推薦治療方案的根除率為80%，3次治療的累積根除率也可達到99%[第1次治療：80例根除，第2次治療：16例根除，第3次治療：3例根除，(80+16+3)/100=99%]。由上述計算結果可知，如遵循相關共識推薦(方案、原則)，3次根除治療失敗者應<1%。

2. 不遵循相關共識推薦是根除治療失敗的主要原因：國內外對臨床醫師是否遵循相關共識推薦進行Hp根除治療的專項調查顯示，不遵循共識推薦的情況相當普遍。

①歐洲調查結果：由歐洲27個國家參加、成立于2013年的歐洲Hp感染處理注冊中心(Euro-pean Registry onHelicobacterpylorimanagement, Hp-EuReg)負責審計Maastricht共識的執行情況。最近該中心發布了相關審計結果，令人意外的是，臨床實踐中經驗性Hp根除治療不遵循共識推薦的情況相當普遍，如在高耐藥率地區應用含克拉霉素、左氧氟沙星的三聯療法、在低根除率的情況下仍采用7 d短療程、重復應用克拉霉素、左氧氟沙星等，以致總體根除率<85%，達不到可接受的C級[15-16]。

②國內調查結果：國內學者對Hp根除治療失敗≥2次者進行的問卷調查顯示，所用方案多數不屬于共識推薦方案(在青霉素不過敏的情況下應用克拉霉素+甲硝唑、克拉霉素+左氧氟沙星的抗菌藥物組合)，重復應用克拉霉素、左氧氟沙星的現象十分突出[17]。在Hp根除治療中，選擇不恰當的根除方案和抗菌藥物組合的處方占30%以上[18]。

3. “難治性Hp感染”是一個偽命題：“難治性Hp感染”的定義一致強調：應用Hp感染處理相關共識推薦的根除方案治療失敗；然而現實調查結果顯示，不遵循Hp相關共識推薦是根除治療失敗的主要原因。因此，嚴格來說，臨床實踐中的根除治療失敗者多數并不屬于“難治性Hp感染”，而是不良醫療行為的結果。

四、“難治性Hp感染”的處理

最近美國胃腸病學會(American Gastroenterol-ogical Association, AGA)發布了處理“難治性Hp感染”的專家評論，基于循證醫學證據總結了12條最佳實踐建議[7]。該文中對“難治性”的定義是治療失敗1次，這是“難治性Hp感染”定義中最寬松的標準，其作用是提醒臨床醫師治療失敗1次后就應嚴格按照相關共識推薦實施根除治療。事實上，這12條最佳實踐建議中的多數條款在我國Hp感染處理共識中已有闡述[13-14]。筆者認為，初次治療時即應遵循共識推薦，因為“最好的補救方案就是提高初次治療根除率”。

1. AGA的12條最佳實踐建議：這些建議主要是針對根除治療失敗的三大原因，即Hp耐藥、抑酸不足、依從性低采取對策，可歸類如下。

①針對Hp耐藥的建議：了解當地Hp耐藥情況和相關根除方案可達到的根除率。了解個體抗菌藥物應用史，主要是大環內酯類和左氧氟沙星應用史，包括根除Hp和非根除Hp的應用，如有用藥史，應避免應用含克拉霉素、左氧氟沙星方案。盡可能選擇含阿莫西林的方案，無嚴重過敏反應但標記為“青霉素過敏者”可酌情再行青霉素皮試。應用含甲硝唑方案時，應考慮用足劑量(1.5～2.0 g/d，分次服用)并與鉍劑聯合應用。適當延長根除治療療程(至14 d)。

②針對抑酸不足的建議：選擇作用較強的和受細胞色素P450酶2C19(cytochrome P450 2C19, CYP2C19)基因多態性影響小的PPI(如艾司奧美拉唑和雷貝拉唑)，適當增加PPI劑量。必要時可選用鉀離子競爭性酸阻滯劑(potassium-competitive acid blocker, P-CAB)替代PPI。

③針對依從性低的建議：向患者解釋根除方案的藥物組成、服用方法以及根除Hp的獲益和根除治療的潛在不良反應。

④其他建議：依從性良好的患者2次根除治療失敗后，可考慮基于藥敏試驗結果選擇抗菌藥物。對脆弱(vulnerable)人群如老年人，應仔細權衡根除治療的獲益與不利后果。

2. 在耐藥率不明或高耐藥率地區，經驗性治療應強調應用含鉍劑方案：相關國際共識(2017年Maastricht Ⅴ共識[12]、2016年多倫多共識[19]、2017年美國胃腸病學院(American College of Gastroen-terology, ACG)共識[20])均強調，在耐藥率不明或高耐藥率地區，經驗性治療應強調使用含鉍劑方案。但AGA的12條最佳實踐建議并未提及這一觀點，實屬遺憾！我國第四次和第五次Hp感染處理共識均僅推薦鉍劑四聯方案[21-22]，對提高我國Hp根除率起到了重要作用，亦為多個相關國際共識所借鑒[7,12,19]。