1例胰腺癌伴糖尿病患者胰十二指腸切除術后藥物治療分析*

呂林林，杜漸，翟曉涵，席艷，董得時

(大連醫科大學附屬第一醫院1.藥學部；2.肝膽外科，大連 116011)

胰腺癌是一種惡性程度較高、進展迅速、起病隱匿、早期癥狀不典型的消化道惡性腫瘤。2015年胰腺癌發病率位居我國惡性腫瘤第9位，死亡率位居惡性腫瘤第6位[1]。胰腺術后常見并發癥包括胰瘺、膽瘺、乳糜瘺、術后出血、腹腔感染、胃排空延遲及膿毒癥，是術后患者死亡的重要原因。糖尿病長期以來都被認為是影響術后吻合口愈合的危險因素。有文獻報道，糖尿病患者在行食管及結直腸癌手術時，術后吻合口瘺發生率較無糖尿病者明顯增加[2-3]。也有Meta分析認為，糖尿病與胰瘺發生并無關聯[4]。筆者在本文介紹1例伴糖尿病的胰腺癌患者術后并發腹腔感染的抗感染治療經過，并探討糖尿病對胰十二指腸切除術(pancreatoduo denectomy，PD)術后并發癥的影響。

1 病例概況

患者，女，49歲。因“左上腹疼痛3個月，加重3 d”入院。患者于3個月前無明顯誘因出現腹痛，左上腹間斷性隱痛，程度輕，可忍受，無他處放射，與進食及體位無關，休息靜坐后可緩解，不伴惡心、嘔吐，無畏寒、發熱、反酸、噯氣、腹脹、腹瀉、皮膚黃染、瘙癢、煩躁不安、意識障礙。半個月前腹痛逐漸加重，持續時間延長，疼痛劇烈伴發熱，當地醫院予抗炎等對癥處理后癥狀稍好轉，行上腹磁共振+增強CT掃描，提示胰腺頭頸部占位性病變，胰腺癌可能性大。為進一步診治來我院，門診以“胰腺占位”為初步診斷收入院。患者自發病以來飲食可，大小便無異常，體質量較前下降6 kg。患者有糖尿病史10余年，空腹血糖最高26 mmol·L-1，自服二甲雙胍、阿卡波糖片(拜糖平)，聯合門冬胰島素50皮下注射，早晨28 U，中午6 U，晚上22 U，血糖控制欠佳。右肺術后2余年。乙型肝炎(乙肝)病毒感染史2年。否認肺炎、高血壓、心臟病、腦血管病病史，否認藥物過敏史。

入院體檢：體溫36.5℃，脈搏80次·min-1，呼吸18次·min-1，血壓120/85 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。一般狀況可，心肺肝脾未見異常。腹部平坦、對稱，無腹壁靜脈顯露，無胃腸型和蠕動波，腹部柔軟，左上腹及臍周壓痛，無反跳痛，腹部無包塊。肝脾肋下未觸及，Murphy征陰性。腹部叩診呈鼓音，肝上界在右鎖骨中線第五肋間，肝腎區無叩擊痛，無移動性濁音。腸鳴音正常，5次·min-1。未聞及血管雜音。上腹增強CT掃描+磁共振檢查，顯示胰頭-頸部占位，胰腺癌可能。血常規：白細胞4.81×109g·L-1，中性粒細胞比例54.4%，淋巴細胞1.82×109g·L-1，空腹血糖14.89 mmol·L-1；腫瘤標記物：糖鏈抗原19-9(CA19-9)3 232.00 U· mL-1、糖鏈抗原72-4(CA72-4)9.54 U· mL-1；乙肝病毒學：乙肝病毒表面抗原(HbsAg，化學發光)>250.00 U· mL-1(陽性)、乙型肝炎病毒核心抗體(Anti-HBc，電化學發光)0.008 (+)S/Co；磁共振檢查結果提示：①胰頭占位，考慮胰頭癌，請結合臨床；②肝右葉囊腫；③膽囊局部反折，膽囊頸部腹側小淋巴結，隨診；④腹膜后小淋巴結。入院診斷：①胰頭癌；②2型糖尿病；③右肺術后；④慢性乙肝。

2 主要治療經過

入院第3天，全射麻醉下進行PD，術后給予奧美拉唑鈉注射液40 mg，bid；頭孢唑肟鈉靜脈滴注術前1 g，術后2 g，bid；奧硝唑氯化鈉500 mg，bid；以及止血、鎮痛、補液、補充營養等對癥支持治療。繼續行抗乙肝病毒治療，給予胰島素，密切監測空腹血糖變化。

術后第3天，患者體溫36.3 ℃，切口疼痛輕，無腹痛腹脹，一般狀態良好。胰上引流漿血性液300 mL，胰下引流漿血性液300 mL，胃管引出淺色胃液100 mL，尿量約2 400 mL。胰上引流液淀粉酶(amylase，AMY) 861 U·L-1；胰下引流液AMY605 U·L-1，白細胞9.09×109·L-1、中性粒細胞比例(NEUT)82.00%。繼續給予頭孢唑肟鈉2 g，bid?？崭寡强刂圃?4～16 mmol·L-1，調整胰島素用量及生長抑素用量。

術后第7天，患者突發腹部疼痛，體溫39.0 ℃。腹部CT檢查顯示：①腹腔術后改變，胰頭區及膽囊窩區血腫、積氣，肝周及脾臟周圍血腫；②盆腔積液。白細胞10.27×109·L-1、NEUT 88.70%、胰下引流出暗血性液500 mL，考慮可能胰腸吻合口出血，予輸血、補液、止血、抑制胰酶分泌、抗炎等對癥處理。

術后第9天，患者體溫38.0 ℃，腹部彌漫性腹痛、腹脹。胰上引流暗血性液30 mL，胰下引流漿血性液70 mL，尿量約2 040 mL，白細胞10.97×109·L-1、NEUT 89.90%，考慮存在術后出血，不排除感染可能，予亞胺培南/西司他丁鈉1 000 mg，bid。

術后第19天，胰上引流黃色膽汁渾濁樣液750 mL，胰下引流膽汁渾濁樣液100 mL，考慮胰腸吻合口瘺可能，引流液培養見革蘭陽性球菌+革蘭陰性桿菌+酵母菌。CT檢查回報考慮腹腔及胸腔內積液，行左肝下超聲引導下穿刺引流處理，引流液淡黃色漿性。補充電解質，給予氟康唑400 mg+亞胺培南/西司他丁鈉1 000 mg，bid+利奈唑胺0.6 g，bid，靜脈滴注。血糖14～17 mmol·L-1，予胰島素持續泵入。

術后第22天，引流液培養：克柔假絲酵母菌+肺炎克雷伯菌+銅綠假單胞菌+弗勞地枸櫞酸桿菌；克柔假絲酵母菌對氟康唑耐藥。醫囑改為伏立康唑0.2 g，靜脈滴注，bid。患者下肢較前略有水腫，靜脈注射呋塞米，口服補鉀，維持電解質平衡?；颊呖崭寡侨钥刂撇患?，波動于16～19 mmol·L-1，改生物合成人胰島素注射液(商品名：諾和靈R)早中晚各10 U皮下注射，繼續監測血糖。

術后第27天，患者胰上及胰下吻合口引流液較前明顯減少，停用利奈唑胺?？崭寡遣▌佑?～14 mmol·L-1，繼續監測空腹血糖。

術后第30天，患者血常規正常，病情平穩，停止抗感染治療。

術后第32天，患者病情平穩，帶引流管出院，出院醫囑口服莫西沙星片0.4 g，qd。

3 討論

3.1患者圍手術期抗菌藥物選擇評價 患者被診斷為胰頭癌，行PD治療，手術范圍涉及胃竇、胰頭、十二指腸、膽道，屬于Ⅱ類清潔-污染手術。由于手術涉及膽腸吻合、胃腸吻合、胰腸吻合，膽系感染發生風險極高。膽道與腸道解剖結構和生理特點決定了膽系感染途徑為腸道上行感染或門靜脈系統及淋巴系統感染，感染膽系的細菌大多數從腸道經吻合口流入膽道，故致病菌與腸道菌叢基本一致。膽系感染可能污染菌有革蘭陰性桿菌(以大腸埃希菌為主)，其次有假單胞菌、腸球菌、變形桿菌以及厭氧菌等。醫囑中患者圍手術期預防感染給藥方案為術前1 h給予頭孢唑肟鈉1 g，術后頭孢唑肟鈉2 g，bid；奧硝唑氯化鈉注射液500 mg，bid。臨床藥師分析醫師給藥方案，根據2015年版《抗菌藥物臨床應用指導原則》，肝膽、胰腺手術患者推薦使用第一、二代頭孢菌素或頭孢曲松(可加用甲硝唑)，或頭霉素類。頭孢唑肟和頭孢曲松均屬于第三代頭孢菌素，抗菌譜相似；《中國急性胰腺炎診治指南》指出，第三代頭孢菌素能較好地透過血胰屏障，具有理想的殺菌指數，可作為防治胰腺感染的候選藥物[5]。但二者藥動學存在差異，頭孢唑肟只經過腎臟排泄，頭孢曲松經腎臟和肝膽排泄；且頭孢曲松膽汁/血清濃度遠高于頭孢唑肟；頭孢曲松對大腸埃希菌、克雷伯菌、糞腸球菌的MIC90均低于頭孢唑肟。此外，根據2015年版《抗菌藥物臨床應用指導原則》，如手術時間超過3 h，或者手術時間長于所用抗菌藥物半衰期，或者失血量>1 500 mL，術中應追加合理劑量抗菌藥物。頭孢曲松與頭孢唑肟清除半衰期分別為8 h和1.7 h，故頭孢曲松更適于手術時間較長的圍術期用藥。該患者術后第三天，血常規、體溫均正常，醫囑繼續應用頭孢唑肟鈉，術后應用抗菌藥物時間超過48 h。指導原則指出，對于清潔污染手術或污染手術，預防用藥時間為術后24 h，污染手術必要時可延長至48 h，過度延長用藥時間并不能進一步提高預防效果，預防用藥時間超過48 h，反而增加耐藥菌感染機會。臨床藥師與臨床醫師溝通，要求今后圍術期應當嚴格按照抗菌藥物指導原則用藥，此類手術圍手術期選用頭孢曲松更合適，術后預防應用抗菌藥時間不應超過48 h。

3.2患者術后抗感染治療方案分析

3.2.1胰瘺合并腹腔感染診斷是否明確 患者術后第3天體溫37.5 ℃，白細胞10.27×109·L-1、中性粒細胞比例88.70%，胰上引流漿血性液300 mL，胰下引流漿血性液300 mL，胰上淀粉酶(干化學，AMY)861 U·L-1；胰下淀粉酶(干化學，AMY)605 U·L-1。術后第7天下腹部呈彌漫性壓痛，體溫39 ℃，CT檢查提示腹腔、胸腔積液。引流液呈膽汁渾濁樣液，白細胞18.20×109·L-1，NEUT 91.40%，引流液培養出克柔假絲酵母菌+肺炎克雷伯菌+銅綠假單胞菌+弗勞地枸櫞酸桿菌。根據國際胰腺外科研究組(International Study Group of Pancreatic Surgery，ISGPS)對術后胰瘺的診斷標準(2016年版)及胰腺術后外科常見并發癥診治及預防的專家共識(2017)[6-8]，該患者胰瘺合并腹腔感染診斷明確。

3.2.2患者抗感染治療選藥方案是否合理 腸桿菌、腸球菌、銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌、克雷伯菌屬是腹腔感染主要致病菌類型。根據《中國腹腔感染診療指南》(2019年版)[8]，院內獲得性腹腔內感染的經驗治療需要選用廣譜抗革蘭陰性需氧和兼性厭氧桿菌抗菌藥聯合治療，覆蓋所有可能的病原菌。廣譜抗革蘭陰性需氧和兼性厭氧桿菌的藥物有美羅培南、亞胺培南/西司他丁、多尼培南、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢他啶或頭孢吡肟聯合甲硝唑?；颊咝g后第9天可能存在腹腔感染，且頭孢唑肟抗感染療效不佳，改用亞胺培南/西司他丁鈉。該患者有糖尿病病史和置留導管，術后血糖控制不佳，存在產超廣譜β-內酰胺酶(extended-spectrum β-lactamases，ESBLs)的高危因素。ESBLs是由質粒介導的能水解青霉素類、氧亞氨基頭孢菌素(包括第三、四代頭孢菌素)及單環酰胺類氨曲南且能被β-內酰胺酶抑制劑所抑制的一類β-內酰胺酶[9]?！吨袊a超廣譜β-內酰胺酶腸桿菌科細菌感染應對策略專家共識》指出，產ESBLs細菌所致輕中度感染療效不佳時可改為碳青霉烯類抗菌藥物。碳青霉烯類藥物由于良好的細胞通透性及高度的酶穩定性，對腸桿菌科細菌很少出現耐藥[10]。患者藥敏結果顯示肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、弗勞地枸櫞酸桿菌均對亞胺培南敏感。因此醫囑改用亞胺培南/西司他丁鈉抗感染治療合理。根據亞胺培南/西司他丁鈉用法用量，該患者體質量74 kg，且腎功能正常，因此選用1000 mg、bid，合理。

術后第19天，患者引流液細菌培養提示有革蘭陽性球菌，臨床藥師根據腹腔感染診療指南分析，對于術后感染，由于患者之前已接受過頭孢菌素或其他藥物，增加腸球菌感染風除，初始抗腸球菌經驗治療主要針對糞腸球菌。可以根據細菌培養和藥敏試驗結果選用氨芐西林、哌拉西林/他唑巴坦、萬古霉素[8]。但由于該患者是腫瘤患者，且為腹腔大手術術后，存在耐萬古霉素腸球菌(vancomycin-resistant enterococcus，VRE)危險因素，醫師接受臨床藥師建議，應用亞胺培南/西司他丁鈉聯合利奈唑胺。

3.2.3腹腔感染的抗真菌治療 合并真菌感染在腹腔感染中越來越多見，通常發生在免疫功能下降患者。腹腔真菌感染以白念珠菌所致侵襲性念珠菌病最多見，此外非白念珠菌如克柔假絲酵母菌、熱帶假絲酵母菌、光滑假絲酵母菌感染發生率及耐藥性也逐年上升[11]。因此經驗性抗真菌治療不僅應覆蓋白念珠菌，也要考慮非白念珠菌。根據腹腔感染診療指南推薦，如果腹腔內培養有念珠菌生長，如為白念珠菌，首選使用氟康唑。對氟康唑耐藥的念珠菌，推薦棘白菌素類抗菌藥(如卡泊芬凈、米卡芬凈或阿尼芬凈)?；颊咴谛g后19 d真菌涂片提示有酵母樣菌(即念珠菌)，醫生選擇氟康唑進行抗真菌治療。但臨床藥師認為初始選用氟康唑不適宜，建議選用伏立康唑。雖然氟康唑是抗白假絲酵母菌的首選，但還要充分考慮非白色念珠菌的發生率及耐藥性問題。患者真菌分離出克柔假絲酵母菌對氟康唑天然耐藥[12]。藥敏結果也提示克柔假絲酵母菌對氟康唑耐藥，伏立康唑敏感，改用伏立康唑進行抗真菌治療合理。

3.2.4糖尿病對PD后并發癥的影響 患者有糖尿病史且術后血糖控制不佳，術后并發的腹腔感染是否與其相關尚不確定。目前，糖尿病在骨科、心臟及血管外科中被證實與術后并發癥密切相關，但對胰十二指腸切除患者術后并發癥的影響并不明確。有Meta分析結果顯示，糖尿病是PD后胰瘺的危險因素，糖尿病患者術后發生胰瘺的風險更高[3]，也有研究發現糖尿病并不會增加胰腺部分切除術后胰瘺發生率[13]。

為此，臨床藥師收集了我院2014年至今行PD患者的臨床資料，根據患者是否合并糖尿病分為糖尿病組(21例)與非糖尿病組(53例)。分析兩組患者術后是否出現胰瘺、胃排空延遲、術后感染、膽漏、術后出血，以及術后血糖控制情況。糖尿病組與非糖尿病組患者年齡、性別分布、體質量指數、術前白蛋白及膽紅素水平、手術時間差異無統計學意義，兩組術后胰瘺、胃排空延遲、術后感染、膽漏、發生率差異無統計學意義。糖尿病組術后出血率14.28%，非糖尿病組未發生出血(P<0.05)；糖尿病組術后血糖控制不佳發生率66.67%，非糖尿病組患者發生率30.19%，糖尿病組高于非糖尿病組(χ2=8.30，P<0.05)。

3.4患者補鉀方案合理性 體液治療是外科患者圍手術期治療重要組成部分，對禁食水但不存在低血容量的患者，可根據病史、體格檢查、臨床監測和實驗室檢查結果確定液體和電解質需要量。如患者不存在體液異常丟失、異常分布等情況，則給予維持性液體治療。維持性液體治療即補充患者生理需要量：25～30 mL·kg-1·d-1液體，1 mmol·kg-1·d-1的Na+、K+、Cl-，50～100 g·d-1葡萄糖[14]?；颊唧w質量73 kg，每日生理需鉀量73 mmol。術后予以長期醫囑門冬氨酸鉀20 mL，qd，鈉鉀鈣葡萄糖注射液500 mL，qd，以及氯化鉀30 mL，qd，相當于鉀離子62.21 mmol。當患者因原發疾病、手術或外科并發癥導致水電解質失衡、消化液丟失或體液異常分布時，在維持性液體治療的基礎上，應補充體液丟失、糾正電解質失衡與體液異常分布?；颊咝g后第9天仍禁食、水，血鉀3.17 mmol·L-1，屬于輕度低鉀，應補鉀量(mmol)=(4.5 mmol·L-1-血清鉀濃度mmol·L-1)×0.3×體質量 (kg)+失鉀量[15]，經計算該患者應補鉀量至少應為49.13 mmol。醫囑予62.21 mmol鉀達到應補鉀量，但低于患者生理需求量，應增加補鉀量。該患者為2型糖尿病患者，需要常規使用胰島素控制血糖，胰島素水平升高能引起一過性低鉀血癥，因此臨床藥師應注意監護患者胰島素和補鉀同時進行，以免加重低鉀血癥。

4 總結

該病例胰腺癌合并糖尿病，行PD后繼發腹腔感染，存在圍術期抗菌藥物選擇不合理及術后補鉀量不足等問題。隨著手術方法的進展和各類抗菌藥物的廣泛應用，腹腔感染常見致病菌構成比和藥物敏感率均不斷變化，只有隨時掌握這種變化趨勢，才能有的放矢地應用抗菌藥物治療，提高治愈率，減輕經濟負擔。

臨床藥師需要關注腹腔感染相關診療指南、細菌流行病學、細菌耐藥監測等文獻資料，熟悉不同類型腹腔感染的常見致病菌的差異、耐藥趨勢及經驗性用藥推薦，結合患者情況協助醫生選擇適宜的治療用藥。此外臨床藥師應熟悉常用抗感染藥物特性，給予有效的藥學監護，保障藥物使用的合理性和安全性。