富血小板血漿療法在膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎治療中的研究進(jìn)展*

彭 玲 綜述，孫雪華 審校

(1.濱州醫(yī)學(xué)院，山東 濱州 256600；2.濱州醫(yī)學(xué)院煙臺(tái)附屬醫(yī)院，山東 煙臺(tái) 264100)

膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎(KOA)是一種多因素導(dǎo)致的以關(guān)節(jié)和關(guān)節(jié)軟骨基質(zhì)降解為主要病理表現(xiàn)的關(guān)節(jié)退行性疾病，尤其是在老年人中的患病率逐年增長(zhǎng)，并隨年齡增長(zhǎng)呈上升趨勢(shì)[1-2]。目前，治療KOA的方法有非手術(shù)治療如口服藥物治療、局部外用藥物、腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸(HA)、針灸推拿和手術(shù)治(如關(guān)節(jié)穿刺、關(guān)節(jié)沖洗、關(guān)節(jié)置換)等。但尚無(wú)一種完全有效的方法能徹底治愈KOA。即使目前手術(shù)治療被認(rèn)為是一種相對(duì)有效的治療KOA的方式，但由于沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、生理不耐受、術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥(如深靜脈血栓形成、感染)等讓部分患者對(duì)手術(shù)治療方式望而卻步。因此，尋求一種新的方法治療KOA尤為緊迫，也成為國(guó)內(nèi)外學(xué)者的研究熱點(diǎn)。近年來(lái)，富血小板血漿(PRP)逐漸被熟知，使用PRP注射治療肌肉骨骼肌疾病也日益普遍。大量臨床數(shù)據(jù)也表明，PRP可安全、有效治療肌肉骨骼疾病[3]，且腔內(nèi)注射PRP治療KOA的療效較腔內(nèi)注射HA更為顯著。PRP是自體外周循環(huán)血離心后得到的高于正常生理水平的血小板制劑，其中含有大量生長(zhǎng)因子和炎性調(diào)節(jié)因子[4]。不同因子之間在機(jī)體復(fù)雜的環(huán)境中協(xié)同作用，可促進(jìn)細(xì)胞遷移、增殖、分化、受損組織血管修復(fù)等從而有利于加速組修復(fù)和促進(jìn)組織再生[5]。這就為研究治療KOA的方式提供了創(chuàng)新方法和理論基礎(chǔ)。

1 PRP簡(jiǎn)介

1.1PRP定義 PRP[6]是自體循環(huán)血經(jīng)離心提取出來(lái)的血小板濃縮物，這使血小板濃度明顯高于正常基線(xiàn)水平，所含生長(zhǎng)因子濃度也大幅度增加。PRP采集便捷，處理簡(jiǎn)便。由于來(lái)源于自體，大幅降低了發(fā)生血液性疾病傳播的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)用也相對(duì)安全、可靠。1998年MARX 等[7]率先將PRP技術(shù)用于口腔外科手術(shù)，同時(shí)指出PRP中富含的生長(zhǎng)因子可增強(qiáng)骨移植，這至少支持了PRP可用于臨床骨科疾病，對(duì)有效治療KOA具有一定支撐依據(jù)。

1.2PRP主要成分及作用 PRP作用的發(fā)揮有賴(lài)于高濃度血小板有釋放超生理量的各類(lèi)必要生長(zhǎng)因子及生物活性蛋白的能力[8]。如胰島素樣生長(zhǎng)因子、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)、成纖維生長(zhǎng)因子(FGF)、血小板源性生長(zhǎng)因子、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子、表皮生長(zhǎng)因子等[6,9]。這些生長(zhǎng)因子能促進(jìn)自體組織細(xì)胞遷移、增殖、分化等，對(duì)低愈合潛能的組織具有增強(qiáng)修復(fù)能力的作用[8]。因此，能促進(jìn)創(chuàng)傷愈合和組織老化損傷的修復(fù)。TGF-β是關(guān)節(jié)軟骨生長(zhǎng)、發(fā)育和維持及損傷修復(fù)的重要生長(zhǎng)因子[10]。有研究表明，TGF-β能促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖、分化，抑制破骨細(xì)胞生長(zhǎng)而調(diào)節(jié)骨代謝紊亂[6]。ASEN等[11]在小型豬股骨內(nèi)側(cè)髁骨軟骨缺損處植入TGF-β釋放支架,觀察了軟骨缺損中軟骨的發(fā)生，結(jié)果顯示，TGF-β在活體內(nèi)持續(xù)存在可明顯促進(jìn)早期軟骨的整體結(jié)構(gòu)修復(fù)，誘導(dǎo)有效的軟骨形成。FGF也能促進(jìn)生成大量成骨細(xì)胞，抑制破骨細(xì)胞成熟、分化，因此，可用于骨骼系統(tǒng)。堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)是最有效的體外軟骨細(xì)胞分裂素之一,可加速軟骨代謝。有研究表明，bFGF具有刺激軟骨細(xì)胞增殖和基質(zhì)合成的作用，也有研究表明，bFGF可促進(jìn)軟骨細(xì)胞DNA合成及增加胞外基質(zhì)中葡萄糖醛酸含量，從而具有促進(jìn)軟骨修復(fù)的作用[12]。

2 PRP對(duì)KOA患者的影響

2.1PRP可促進(jìn)KOA患者軟骨修復(fù) KOA患者多有軟骨損壞。有研究表明，PRP可促進(jìn)軟骨修復(fù)，因此，PRP用于關(guān)節(jié)軟骨的缺損越來(lái)越受到重視。IGF-1具有一定的修復(fù)組織和再生軟骨能力。MOUSAEI等[9]對(duì)30例KOA患者關(guān)節(jié)內(nèi)注射了PRP，結(jié)果顯示，IGF-1在KOA中表達(dá)增強(qiáng)，表明PRP可通過(guò)促進(jìn)IGF-1誘導(dǎo)軟骨基質(zhì)形成。有研究將32只雄兔均分為4組，A組行假造模，不切斷內(nèi)側(cè)副韌帶，B、C、D組建立兔KOA動(dòng)物模型切除內(nèi)側(cè)副韌帶，A、B組給予關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射生理鹽水，C組給予關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射兔PRP，D組給予關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射HA。6周后于電鏡下進(jìn)行全層膝關(guān)節(jié)軟骨組織切片形態(tài)學(xué)觀察，結(jié)果顯示，相比于其他3組，C組雄兔軟骨層增厚更加明顯，且細(xì)胞排列規(guī)整，層次分明，未見(jiàn)基質(zhì)明顯失染。說(shuō)明PRP能一定程度促進(jìn)軟骨細(xì)胞再生，減輕關(guān)節(jié)軟骨磨損[13]。BOAKYE等[14]將12只新西蘭大白兔制作為同樣的軟骨缺損模型，隨機(jī)一側(cè)膝接受PRP治療，對(duì)側(cè)膝關(guān)節(jié)接受生理鹽水治療，術(shù)后3、6、12周切除整塊膝關(guān)節(jié)并進(jìn)行軟骨切片TGF-β1抗體染色以評(píng)估軟骨細(xì)胞陽(yáng)性率。結(jié)果顯示，經(jīng)PRP治療的膝關(guān)節(jié)TGF-β1明顯升高，且各時(shí)相均高于對(duì)照組側(cè)，表明PRP可通過(guò)增加TGF-β1表達(dá)促進(jìn)軟骨細(xì)胞再生。經(jīng)PRP治療后可加快KOA患者軟骨修復(fù)進(jìn)度，降低炎癥指數(shù)評(píng)分，提高臨床治療率[15]，為應(yīng)用PRP治療軟骨缺損進(jìn)一步提供了有力依據(jù)。

2.2PRP可有效改善KOA患者臨床癥狀

2.2.1PRP腔內(nèi)注射可明顯緩解患者疼痛 SANCHEZ等[16]最先發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射PRP能有效改善KOA患者臨床癥狀，明顯減輕KOA者疼痛和改善患者關(guān)節(jié)活動(dòng)障礙狀態(tài)。國(guó)內(nèi)外學(xué)者也通過(guò)對(duì)照研究、病例分析、列隊(duì)研究等證實(shí)了PRP對(duì)KOA的確有效。有研究表明，使用關(guān)節(jié)腔注射PRP緩解患者疼痛效果較單純口服止疼藥物效果好。也有學(xué)者指出，PRP治療對(duì)KOA患者疼痛、生理功能和生活質(zhì)量均具有積極影響[17-18]。有研究對(duì)KOA患者進(jìn)行腔內(nèi)注射PRP治療，以疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分(VAS)和西安大略和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)(WOMAC)評(píng)分評(píng)估療效，結(jié)果顯示，與治療前比較，患者VAS、WOMAC評(píng)分均明顯下降[17，19]。PRP對(duì)膝關(guān)節(jié)炎的療效不僅體現(xiàn)在于西方國(guó)家，一項(xiàng)關(guān)于PRP對(duì)日本KOA患者療效的研究中采用VAS評(píng)估療效，結(jié)果顯示，患者疼痛可于48 h內(nèi)得到基本解決,且隨訪(fǎng)結(jié)果顯示,緩解患者疼痛達(dá)6個(gè)月的潛力[20]。再次證實(shí)PRP治療膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)可獲得較滿(mǎn)意的臨床效果。陳玉書(shū)等[21]進(jìn)行的PRP對(duì)KOA療效的研究結(jié)果顯示，經(jīng)PRP治療后KOA患者VAS、Lysholm膝關(guān)節(jié)評(píng)分均較治療前有所改善。進(jìn)一步驗(yàn)證了PRP腔內(nèi)注射對(duì)KOA的療效，且PRP治療KOA的療效隨劑量增長(zhǎng)可有一定程度增加。TAVASSOLI等[22]發(fā)現(xiàn)，多次注射PRP較單次注射PRP治療KOA后WOMAC評(píng)分下降更加顯著。除腔內(nèi)單一注射PRP外，PRP聯(lián)合HA治療KOA也能安全、有效地改善患者膝關(guān)節(jié)活動(dòng)功能，緩解疼痛，效果比單一注射PRP更加顯著[23-24]。初步顯示PRP能有效減輕KOA患者疼痛，為PRP治療KOA提供了臨床應(yīng)用試驗(yàn)基礎(chǔ)。

2.2.2腔內(nèi)注射PRP可減輕KOA患者炎性癥狀 PRP已被證實(shí)通過(guò)一些生長(zhǎng)因子具有抗炎作用[25]。因此，可緩解患者膝關(guān)節(jié)的炎性表現(xiàn)，從而改善關(guān)節(jié)活動(dòng)功能狀態(tài)。有研究發(fā)現(xiàn)，KOA患者血漿及關(guān)節(jié)滑液中白細(xì)胞介素-17(IL-17)表達(dá)水平明顯高于健康者，IL-17屬促炎性細(xì)胞因子，可介導(dǎo)組織的炎性反應(yīng)[12]。PRP可使膝關(guān)節(jié)炎患者膝關(guān)節(jié)液中IL-17表達(dá)水平降低，從而減少I(mǎi)L-17對(duì)軟骨組織的破壞[26]，在一定程度上保護(hù)了KOA患者膝關(guān)節(jié)軟骨組織，緩解患者炎性癥狀和改善關(guān)節(jié)功能。花生四希酸可通過(guò)環(huán)氧化酶誘導(dǎo)其代謝并釋放前列腺素和白細(xì)胞三烯導(dǎo)致發(fā)熱、疼痛、白細(xì)胞滲出等炎性反應(yīng)。KOA患者膝關(guān)節(jié)炎癥程度與關(guān)節(jié)液中花生四希酸水平呈正相關(guān)。咸杰等[13]發(fā)現(xiàn)，經(jīng)PRP治療后關(guān)節(jié)液花生四希酸水平明顯下降，說(shuō)明KOA患者炎癥得到了一定程度的控制。證明PRP的確有助于改善KOA患者炎性癥狀，進(jìn)一步可緩解患者因炎癥導(dǎo)致的疼痛。

2.2.3PRP可改善膝關(guān)節(jié)功能活動(dòng) KOA患者最困擾的問(wèn)題是影響日常活動(dòng)功能，KOA患者進(jìn)行步態(tài)分析可客觀地發(fā)現(xiàn)患者步態(tài)異常，對(duì)患者日常行走及其他生活活動(dòng)造成了巨大影響。有研究發(fā)現(xiàn)，KOA患者膝關(guān)節(jié)屈伸范圍、內(nèi)外旋范圍、前后位移范圍、內(nèi)外位移范圍均較正常膝關(guān)節(jié)有所減小[27]，不僅與膝關(guān)節(jié)周?chē)浌墙M織的退變受損有關(guān)，同時(shí)，因患者本身關(guān)節(jié)活動(dòng)時(shí)的疼痛不適感限制了膝關(guān)節(jié)活動(dòng)，進(jìn)而影響其行走。腔內(nèi)注射PRP在一定程度上有助于患者改善膝關(guān)節(jié)活動(dòng)度，以步行活動(dòng)、上下樓梯、關(guān)節(jié)活動(dòng)度、關(guān)節(jié)腫脹程度改善為著[28]。膝關(guān)節(jié)活動(dòng)范圍的改善可能與膝關(guān)節(jié)周?chē)浌墙M織得到一定修復(fù)，以及疼痛得以緩解有關(guān)。

3 PRP注射是安全、有效的

PRP作為一種治療性制劑在臨床的應(yīng)用日漸廣泛，其安全性備受關(guān)注，近年來(lái)，大量證據(jù)表明，PRP注射是安全的[29]。一項(xiàng)關(guān)于統(tǒng)計(jì)近年來(lái)PRP治療KOA的綜述文章再次證明PRP是一項(xiàng)有效干預(yù)KOA的方式，且沒(méi)有增加發(fā)生不良事件的風(fēng)險(xiǎn)[30]。為今后在臨床應(yīng)用PRP治療骨關(guān)節(jié)炎提供了扎實(shí)的選擇依據(jù)，且相對(duì)于手術(shù)這種有效治療膝關(guān)節(jié)炎的方式，PRP對(duì)膝關(guān)節(jié)組織的二次損傷較輕，避免了患者遭受二次傷害，更有助于膝關(guān)節(jié)炎的恢復(fù)[31]。無(wú)疑使PRP成為治療KOA不可多得的選擇。

4 PRP與HA治療KOA的療效比較

臨床研究已證實(shí)關(guān)節(jié)內(nèi)注射單一PRP和HA均可有效治療KOA,但目前的臨床研究證明PRP緩解關(guān)節(jié)疼痛、改善膝關(guān)節(jié)功能的效果優(yōu)于HA[25,32]。國(guó)內(nèi)學(xué)者采用對(duì)照性試驗(yàn)向膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)腔分別注入PRP作為研究組，注射HA作為對(duì)照組，分別于治療后1、3、6個(gè)月比較2組患者VAS、WOMAC評(píng)分。結(jié)果顯示，2組患者治療后各時(shí)間點(diǎn)VAS、WOMAC評(píng)分均有所降低,且PRP組患者VAS評(píng)分改善較HA組更明顯[33-34]。國(guó)外也有學(xué)者采用隨機(jī)對(duì)照研究的方法發(fā)現(xiàn)，PRP治療膝骨性關(guān)節(jié)炎的效果優(yōu)于HA[22,35]。HUANG等[36]將120例早期KOA患者隨機(jī)分為HA組、PRP組和皮質(zhì)類(lèi)固醇組，使用WOMAC評(píng)分評(píng)估第1次注射前和第3、6、9、12個(gè)月的療效。結(jié)果顯示，2組患者截止到第3個(gè)月WOMAC評(píng)分下降趨勢(shì)相當(dāng)，PRP組患者第6、9、12個(gè)月WOMAC評(píng)分明顯低于其他2組。表明PRP與HA治療KOA的短期效果相當(dāng)，但PRP長(zhǎng)期療效優(yōu)于HA。ANNANIEMI等[37]發(fā)現(xiàn)，腔內(nèi)注射PRP較腔內(nèi)注射HA能更好地改善膝關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)活動(dòng)度，更明顯地降低VAS、WOMAC評(píng)分。呂帥潔等[23]也發(fā)現(xiàn)，隨治療時(shí)間延長(zhǎng),HA組患者較PRP組療效下降更加明顯。一項(xiàng)比較腔內(nèi)注射PRP與HA對(duì)KOA的療效的meta分析結(jié)果同樣顯示，相對(duì)于接受HA治療的患者,關(guān)節(jié)內(nèi)注射PRP患者癥狀得到更明顯、更持久的改善[38]。同樣有學(xué)者在KOA治療后的隨訪(fǎng)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)PRP治療患者膝關(guān)節(jié)新生組織占軟骨損傷面積百分?jǐn)?shù)高于HA治療者[15]。由此可見(jiàn)，關(guān)節(jié)內(nèi)注射PRP與HA短期療效無(wú)明顯差異，但緩解疼痛、改善關(guān)節(jié)活動(dòng)功能長(zhǎng)期效果較HA更明顯，值臨床推廣應(yīng)用。

綜上所述，PRP可有效治療KOA，緩解KOA患者臨床癥狀，尤以減輕患者疼痛為著，且可提高膝關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)活動(dòng)度，改善關(guān)節(jié)功能，提高患者生活質(zhì)量。腔內(nèi)注射PRP治療KOA效果較腔內(nèi)注射HA更加明顯，尤其是遠(yuǎn)期療效更為優(yōu)越。為今后在臨床工作中選擇PRP注射治療KOA奠定了理論依據(jù)。從目前相關(guān)研究結(jié)果來(lái)看，腔內(nèi)注射PRP治療KOA是安全、有效的，且不會(huì)增加不良事件發(fā)生率，但仍需大量研究進(jìn)一步證實(shí)，其安全性及遠(yuǎn)期療效仍需大量研究進(jìn)行隨訪(fǎng)。另外，PRP腔內(nèi)注射是否存在最佳劑量、最佳使用時(shí)機(jī)，以及是否可用同種異體血替代自體血以減少采血對(duì)患者的二次損傷等均需進(jìn)一步研究。