高三酰甘油血癥性胰腺炎的研究進展

管瑯毅 丁玲 祝蔭

南昌大學第一附屬醫院消化內科，南昌 330006

【提要】 高三酰甘油血癥性胰腺炎(HTGP)是AP最常見的病因之一。隨著生活水平的提高及飲食習慣的改變，HTGP發病率逐年升高。不同地區HTGP的發病率不盡相同，其病死率也有較大差異。近年來，有關HTGP的研究不斷深入，其發病機制和診治也引起了臨床醫師的高度重視。本文就HTGP的發生機制、病因、發病率和預后做一綜述，重點闡述不同地域HTGP的流行病學。

2013年美國胃腸病學會AP指南[1]提出，當患者發病時血清三酰甘油(triglyceride, TG)≥11.3 mmol/L，且排除膽源性和酒精性胰腺炎時，臨床診斷為高甘油三酯血癥性胰腺炎(hypertriglyceridemia pancreatitis，HTGP)。近年來，高三酰甘油血癥(hypertriglyceridemia，HTG)已超過酒精成為AP的第二大病因，占所有AP病因的0.36%～25.6%[2-4]，其發病率在不同地區和國家間差別較大。此外，HTGP的發病機制、嚴重程度、預后和復發等問題亦值得進一步研究。本文重點就不同地區和國家間HTGP的發病率進行綜述，同時介紹HTGP的發病機制、病因和預后的相關研究進展。

一、HTGP發病機制

HTGP通常由嚴重的HTG引起。HTG導致HTGP發生的確切機制目前仍不清楚，可能的機制：(1)脂肪酸毒性作用。脂肪酶水解富三酰甘油的脂蛋白(乳糜微粒和極低密度脂蛋白)，致使游離脂肪酸釋放增加，并聚集成具有洗滌劑樣性質的膠束結構，損傷胰腺血管內皮、腺泡細胞和導管細胞，導致胰腺缺血，產生酸性環境[5-6]，激活胰蛋白酶原形成活性胰蛋白酶，促進胰腺自我消化和損傷，增加細胞毒性[6-9]。另一方面，腺泡細胞損傷本身激活炎癥級聯反應，而不飽和脂肪酸增加炎癥遞質釋放，增強AP早期炎癥反應[9-11]。(2)微循環障礙。HTG增加了血液的黏稠度，減緩胰腺血流速度，阻礙胰腺微循環，導致胰腺內缺血和酸中毒[12-13]。同時血管通透性增加，血管活性因子及炎癥遞質釋放，腸系膜淋巴結受累，引起腸道缺血及再灌注損傷，導致細菌通過腸屏障易位和微生物組變化，進一步加重胰腺微循環障礙，從而加重胰腺損傷[14-15]。(3)氧化應激。氧化應激與AP的發生有關，也與全身炎癥反應的發展有關，包括谷胱甘肽耗竭、黃嘌呤氧化酶激活和胰腺疾病中蛋白質關鍵特征的硫醇氧化[16-17]。高脂肪飲食導致的HTG與氧化應激有關，HTG一方面減少胰腺組織中抗氧化產物如超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過氧化物酶的產生，另一方面增加氧化產物如過氧化氫酶和氮氧化物[18-19]。氧化還原的失衡可引起氧化損傷，促進炎癥反應，加重胰腺損傷[16,20]。在HTGP治療中，針對氧化應激的抗氧化劑治療具有一定意義。(4)Ca2+超載。AP發生的關鍵步驟包括腺泡細胞中胞質Ca2+的病理性升高[21]。持續高水平的胞質Ca2+導致胰蛋白酶過早激活、線粒體功能障礙、自噬受損、內質網應激、氧化應激和細胞死亡[22-24]。在缺乏脂蛋白脂肪酶的小鼠中，血漿高水平的TG以及高水平的游離脂肪酸可引起細胞溶質Ca2+水平的長期升高，直接或間接導致胰腺損傷[5]。因此，胞質Ca2+超載可能是HTGP發生的重要機制之一。(5)基因多態性。有研究[25]認為囊性纖維化跨膜電導調節體(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR)基因突變和腫瘤壞死因子啟動子多態性是HTGP的獨立危險因素，CFTR與腫瘤壞死因子之間的基因-基因相互作用可增加HTG患者發生HTGP的風險。此外，載脂蛋白(apolipoprotein，Apo)E基因的ε4等位基因在HTGP患者中出現的頻率比存在高三酰甘油血癥但不發生胰腺炎的患者更高[26]。脂蛋白脂肪酶途徑相關基因的變異導致血漿TG水平升高，促進HTGP的發生[27]。

二、HTGP的病因

TG生成增加和(或)分解代謝減少均可導致HTG，其病因包括原發性和繼發性，通常是多因素相互作用，共同引起TG水平升高。原發性HTG大多由單基因或多個基因突變導致，基因突變造成脂肪代謝中的酶缺陷，從而導致血脂水平升高，患者通常存在某些遺傳性疾病，例如家族性高三酰甘油血癥、家族性混合型高脂血癥和家族性異常β-脂蛋白血癥[28-29]。繼發性HTG的病因主要包括肥胖、糖尿病、甲狀腺功能減退、腎臟疾病、肝臟疾病、自身免疫性疾病、妊娠以及某些藥物(噻嗪類利尿劑、雌激素、皮質類固醇激素、抗精神病藥物等)[30-31]。

當空腹TG>1.7 mmol/L時，通常診斷為HTG。輕度(TG 1.7～2.3 mmol/L)和中度(TG 2.3～11.2 mmol/L)HTG有助于評估心血管風險，而重度(TG≥11.2 mmol/L)和極重度(TG>22.4 mmol/L)的HTG被認為是AP的危險因素[30]。有研究表明，重度HTG患者中AP的發生率可高達14%～20%[32-33]，但其中的病因和危險因素仍不確定，TG臨界值仍存在爭議。目前認為，HTG往往是多個易感基因和環境因素相互作用的結果。HTGP患者中HTG大多是原發性的，存在潛在的基因相關脂質代謝異常。即使沒有其他危險因素，原發性HTG也容易誘發AP。而部分患者可能存在繼發性因素促使HTGP的發生，比如控制不佳的糖尿病、飲酒過量、高脂肪或高熱量飲食、雌激素(包括妊娠或口服雌激素)等[31,34-36]，進一步加劇了基因對TG水平的影響。

三、HTGP的發生率

一項包括1 340例AP患者的薈萃分析表明，HTGP的平均發生率約為9%[32]。但是在世界范圍內，HTGP的分布存在明顯的地域差異，不同地區HTGP發生率不盡相同，亞洲地區最高，歐美次之。這種地域差異可能與人種、地勢、氣候、環境存在一定相關性。就亞洲地區而言，近10年來HTGP的發生率總體呈現上升趨勢，但各個地區增長的幅度并不相同。此外，HTGP的發病還可能與季節、節日等有關。我國的一項研究表明，HTGP發生率在春季(1～3月)和秋季(9～10月)較高，而各個法定節日中，HTGP的住院人數都有所增加，春節時期HTGP的入院人數達到頂峰[37]。究其原因可能與人們在節日期間更傾向于高脂肪、高熱量的飲食習慣有關。

多個研究報道了我國廣東、江西、江蘇、上海、山東、北京等多個地區的AP病因以及相關的臨床特征。在大多數地區，HTGP的發生率均已超過酒精性胰腺炎，成為繼膽源性胰腺炎后AP的第二大病因[38-40]。國內HTGP發生率為7.8%～25.6%[3,40-42]，顯著高于其他國家。南方地區HTGP患者的比例大體上高于北方，中部地區HTGP發生率也處于較高水平[39-40]。此外，城市的HTGP發生率較郊區、山區地帶高，并且較其他病因導致的AP而言，HTGP的好發年齡相對較為年輕，男性患者居多[39-40]。分析其原因可能與近10年來我國經濟水平提升、人民生活質量大幅度提高以及肥胖人群增多等有關。

但是，相比我國，亞洲其他地區HTGP的發生率仍然處于較低水平。韓國一項包括1 110例AP患者的研究表明，HTGP的發生率僅為0.36%[2]。Negi等[43]對印度地區AP病因進行統計分析， 發現HTG僅占AP病因的2.9%。而沙特阿拉伯一項包括107例AP患者的小樣本研究發現， HTGP的發生率為8%[44]。說明亞洲各個地區間HTGP的發生率存在明顯差異，這可能與各國飲食習慣不同等存在一定關系。

歐美地區報道的HTGP相關的大樣本研究較少，常限于病例報告或病例系列。歐美不同地區之間HTGP的發生率存在一定差異，但總體均處在較低水平。據報道，在美洲，HTG占AP所有病因的3.7%～7.8%[4,45]。歐洲HTGP的發生率類似于美洲，約為6%[46-47]。一項多中心研究納入了1 612例AP患者，結果表明，HTGP在拉丁美洲地區發生率最高(6.0%)，其次為北美洲(5.9%)和歐洲地區(4.6%)[48]。歐美地區HTGP發生率低的原因可能與血脂成分有關，雖然拉丁美洲、北美洲以及歐洲的肥胖人數比例高，但是以膽固醇高為主，而HTGP主要與TG高有關。此外，人種、經濟衛生條件也與 HTGP發生率的差異高低有關。

四、預后

1．病情嚴重程度： 多個研究表明，較其他病因導致的AP而言，HTGP患者病情更嚴重，預后更差[49-50]。與膽源性胰腺炎相比，HTGP患者SAP的發生率更高(18.2%比14.0%)，病死率也更高(14.1%比5.6%)[40]。Li等[49]同樣發現HTGP患者合并糖尿病、脂肪肝等基礎疾病以及高脂飲食比例更高，全身性并發癥發生率也更高。也有研究表明其他病因導致的AP患者與HTGP患者相比，嚴重程度差異無統計學意義[51]。有研究進一步表明，無論是HTGP還是其他病因的AP患者，血清TG水平的升高均與AP的嚴重程度密切相關[52]。Nawaz等[53]發現TG水平越高越容易發生持續性器官功能衰竭。

早期預測HTGP患者是否會進展為SAP具有重要的臨床價值。臨床上某些特異性指標的變化可提示患者的病情發展變化，做到早期評估疾病嚴重程度，及時給予相應治療和預防。Yu等[54]的研究結果表明，血清游離鈣低、高敏感性CRP升高、中性粒細胞比例和體重指數升高是HTGP患者發生SAP的危險因素。

2．復發及其危險因素：HTGP相對于其他病因導致的AP，胰腺炎復發的概率更高[50]，可達30.1%～32.0%[55]，這與繼發性因素(飲酒、糖尿病、肥胖等)持續存在或者TG控制不佳有關。有學者認為，胰腺炎發作后可能導致復發的易感性增加[56]。值得注意的是，年輕患者更容易出現復發，而年輕患者相關的繼發性因素較少，這表明年輕患者可能存在某些原發性血脂異常。控制HTGP患者后期的TG水平以及消除相關的繼發性因素，如避免攝入酒精及相關藥物、控制糖尿病、減肥等，對于降低HTGP的復發率至關重要。通常認為控制血清TG降低至5.65 mmol/L以下可以有效降低HTGP的復發風險[57]。但是最近有研究表明，TG水平與胰腺炎復發的風險成正比，即使是低水平的TG(2.0～2.99 mmol/L)，其發生AP的風險也比血脂正常的患者更高[58]。TG每增加1 mmol/L，AP發生的風險增加1.09[27]。 血脂水平的控制目標尚未有統一的標準，目前通常認為是盡量將TG降至5.65 mmol/L水平以預防胰腺炎復發[57]。血脂水平的控制與降低胰腺炎復發的關系以及成本效應問題仍有待進一步研究。

綜上所述，HTGP發生率在全球范圍內的分布存在顯著的地域差異，亞洲較歐美地區高，我國較其他國家高。但有關HTGP患者血脂管理及其危險因素等方面仍需進一步地探究，以減少復發、改善預后。

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