去勢抵抗性前列腺癌治療進展

劉賢，龍慧民

前列腺癌在男性惡性腫瘤中發病率高居第二，僅次于肺癌[1]。根據我國癌癥腫瘤中心發布的2015 年全國惡性腫瘤數據顯示，前列腺癌的發病率和死亡率在男性惡性腫瘤中分別位于第6 位和第10 位[2]。雄激素剝奪療法（ADT）是目前晚期前列腺癌的基礎治療方法，但在應用ADT 后幾乎所有患者都會發展為ADT 耐受，也就是去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）[3]。在此，本文主要針對近年來CRPC的治療進展作一綜述。

1 CRPC的定義和發生機制

1.1 CRPC的定義 CRPC 是指前列腺癌患者經過初始持續ADT治療后，血清睪酮達到去勢水平（＜50 ng/dl 或＜1.7 nmol/L），但是疾病進展的前列腺癌階段。疾病進展可表現為：（1）前列腺特異性抗原（PSA）進展：每間隔1 周檢測血清PSA 水平，連續3 次，血清PSA 持續升高，且較基礎值升高50%以上。同時，PSA 絕對值達2ng/ml 以上；（2）影像進展：影像學檢查發現新病灶，包括骨掃描提示至少2處新發骨轉移病灶，或者應用RECIST 標準評價的新發軟組織病灶[4]。為了協助臨床決策，美國泌尿外科學會（AUA）將臨床實踐中遇到的最常見的CRPC 患者分為6 類：無癥狀的非轉移性CRPC（nmCRPC），未行多西他賽化療、無癥狀或有輕微癥狀的轉移性CRPC（mCRPC），未行多西他賽化療、有癥狀、一般情況良好的mCRPC，未行多西他賽化療、有癥狀、一般情況較差的mCRPC，曾行多西他賽化療、有癥狀、一般情況良好的mCRPC 及曾行多西他賽化療、有癥狀、一般情況較差的mCRPC[5]。

1.2 CRPC的發生機制 雄激素受體（AR）在前列腺癌，特別是CRPC中起著關鍵作用。ADT 可以抑制激素未成熟的前列腺癌，但前列腺癌會反過來改變AR，并在雄激素去勢水平下適應生存[6]。這和以下幾種學說有關：（1）雄激素受體的點突變：AR 基因的點突變在15%～30%的CRPC患者中被發現[7]，這些點突變可以使激動劑對于AR的特異性消失，從而激活AR；（2）雄激素受體擴增：30%～50%的前列腺癌患者存在AR 基因擴增，導致AR 過度表達[8]。即使在ADT 下，低水平的雄激素仍然存在，而AR擴增的前列腺癌細胞可以在ADT后的低水平雄激素環境中存活，進展為CRPC；（3）雄激素生物合成的變化：部分CRPC 過度表達腎上腺細胞色素P450酶CYP11A1 和CYP17A1 等轉換酶，它們合成DHEA 和雄烯二酮，而正常的前列腺細胞可以將這些少量的腎上腺雄激素轉化為睪酮和DHT；（4）前列腺癌雄激素受體輔因子的變化：AR共激活因子如NCOA2 或SRC-2 等直接與AR相互作用并刺激AR 功能的轉錄活性[9]。ADT 會誘導NCOA2的擴增，后者激活PI3K 信號，促進前列腺癌轉移和CRPC的發展；（5）雄激素受體變異體：20 多年前就已有關于AR剪接變體的報道，至今已有20 多種AR 變體被發現，而這些AR 變體在沒有雄激素的情況下仍然具有功能活性[10]。

2 nmCRPC的治療進展

2.1 恩雜魯胺 恩雜魯胺是一種針對AR信號通路的阻斷劑，通過阻斷雄激素與AR的結合而發揮作用。而且與老一代抗雄激素如比卡魯胺等相比，恩雜魯胺對AR 表現出更高的親和力[11]。在一項III 期臨床試驗PROSPER中，1401 名nmCRPC 患者被以2∶1的比例隨機分入恩雜魯胺組（160mg，qd）和安慰劑組，以無轉移生存期（MFS）為主要終點。結果顯示恩雜魯胺組的中位MFS 為36.6個月，而安慰劑組僅為14.7 個月。恩雜魯胺組的PSA 進展時間及尿路、腸道癥狀惡化時間也都長于安慰劑組。

2.2 阿帕他胺 在一項隨機對照III 期試驗SPARTAN 中阿帕他胺顯示出對MFS的優勢。在這項試驗中，1 207 名nmCRPC 患者按2∶1的比例隨機接受阿帕他胺（240 mg，qd，=806）和安慰劑（=401）治療。結果顯示阿帕他胺組MFS 顯著延長，中位數為40.5 個月，而安慰劑組僅為16.2 個月[12]。因此，阿帕他胺已于2018 年被FDA以及歐洲藥品管理局批準用于治療CRPC。

2.3 達魯他胺 臨床研究表明，在以AR擴增和過度表達為特征的CRPC 臨床模型中，達魯他胺比其他第二代抗雄激素更有效地抑制AR[13]。一項多國、隨機、雙盲、安慰劑對照的三期ARAMIS試驗研究了達魯他胺對患有nmCRPC的男性的療效和安全性。其中達魯他胺組的中位MFS為40.4 個月，而安慰劑組為18.4 個月[14]。

3 mCRPC的治療進展

3.1 化療

3.1.1 多西他賽 2004 年，2 項III期臨床試驗SWOG 99-16 和TAX-327 證實了多西他賽對于mCRPC 患者有明確的總生存期（OS）優勢。在770例mCPRC患者中，SWOG99-16 比較了多西他賽+雌激素與米托蒽醌+潑尼松的治療效果，結果表明多西他賽聯合雌激素組OS 顯著增加（17.5 個月15.6 個月）[15]。TAX-327 則在1006例mCRPC 患者中比較了兩種劑量的多西他賽（30mg/m2、qw，75mg/m2、q3w）+潑尼松與米托蒽醌（12mg/m2）+潑尼松的治療效果。多西他賽（q3w）組、多西他賽（qw）組和米托蒽醌組的中位OS 分別為18.9 個月、17.4 個月和16.5 個月[16]。

3.1.2 卡巴他賽 在一項III 期臨床試驗TROPIC 研究中，755 名患者被隨機分配為卡巴他賽組和米托蒽醌組，最終兩組的中位OS分別為15.1 個月和12.7個月；中位無進展生存時間（PFS）分別為2.8 個月和1.4 個月[17]。因此卡巴他賽作為一種新的微管蛋白結合紫杉醇，于2010 年被美國食品及藥物管理局（FDA）批準用于使用多西他賽之后持續進展的mCRPC 患者。而2016 年一項FIRSTANA 研究表明，卡巴他賽20mg/m2的劑量毒性較小，且效果與25mg/m2的相同，因此目前20 mg/m2是首選劑量[18]。

3.2 內分泌治療

3.2.1 醋酸阿比特龍 醋酸阿比特龍是一種有效的p450c17（CYP17）酶抑制劑，用于阻斷雄激素的生成，于2011 年首次被FDA 批準用于之前接受過多西他賽治療的mCRPC 患者[19]。而理由則來自兩項研究：（1）COU-AA-301 研究：1 195 名先前接受過多西他賽治療的mCRPC 患者被隨機分配到阿比特龍+潑尼松組或安慰劑+潑尼松組，而前者的OS改善了3.9個月，不過相應的鹽皮質激素癥狀也更重，包括液體潴留、低鉀血癥等，盡管這些副作用大多被歸類為1 級[17]；（2）COU-AA-302 研究：1 088 名未行化療的mCRPC患者被隨機分為阿比特龍+潑尼松組或安慰劑+潑尼松組，前者的OS 和放射學PFS 分別改善了4.4 個月和8.2 個月[20]。

3.2.2 恩雜魯胺 一項III 期AFFIRM試驗隨機選擇了1 199 名先前接受過多西他賽治療的mCRPC 患者，分別服用恩雜魯胺或安慰劑。相比之下，接受恩雜魯胺治療的患者的中位OS（18.4 個月13.6 個月）更高，死亡風險也降低了37%[21]。在另一項PREVEIL 試驗中，1717 名未接受化療的mCRPC患者被隨機分為恩雜魯胺組或安慰劑組。在12個月的隨訪中，接受恩雜魯胺治療的患者放射學PFS 為65%，而服用安慰劑的患者為14%。在第一次中期分析中，恩雜魯胺組的中位OS有所改善（32.4 個月20.3個月），死亡風險也降低了29%[22]。

3.3 靶向治療 多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）一直被視為乳腺癌和卵巢癌的治療策略，特別是在存在BRCA1/2 或其他生殖系DNA 損傷修復缺陷的患者中。而最近的大規模多中心研究顯示，高達11.8%的晚期前列腺癌患者存在DNA損傷修復基因的胚系缺陷。

3.3.1 奧拉帕利 一項II 期TOPARPA 試驗表明，在50 名接受預處理的mCRPC患者中，對奧拉帕利的應答率為33%。在16 名DNA 損傷修復基因同源缺失或有害突變的患者中，有14 名對奧拉帕利有反應。總體而言，生物標志物呈陽性的患者有較高的中位PFS（9.8 個月2.7 個月）和中位OS（13.8 個月7.5 個月）[23]。而另一項III 期開放試驗PROfound 也已證實，擁有BRCA1、B RCA2 或ATM 至少一處基因改變，并且在之前已使用新一代內分泌治療藥物后病情持續進展的mCRPC患者中，最初使用奧拉帕利組的OS 比最初使用恩雜魯胺或阿比特龍+強的松組要長得多[24]。

3.3.2 魯卡帕利 一項II 期開放試驗TRITON-2 證實了魯卡帕利對于那些先前已接受ADT 治療及紫杉醇藥物為基礎的化療后病情持續進展且伴有有害基因或體細胞突變的mCRPC 患者的療效[25]。而關于對比魯卡帕利以及阿比特龍、恩雜魯胺、多西他賽療效的III期臨床試驗TRITON-3 仍在進行中。

3.4 免疫治療

3.4.1 疫苗療法 Sipuleucel-T 是由自體抗原提呈細胞與PA2024融合蛋白培養而成，被批準用于治療無癥狀或輕微癥狀的mCRPC的自體細胞免疫療法。在一項IMPACT 研究中，512 名患有mCRPC而沒有內臟轉移的患者被分配到sipuleucel-T 組或安慰劑組。與安慰劑組相比，Sipuleucel-T組有4.1 個月的OS優勢，而PFS沒有明顯優勢（3.7 個月 3.6 個月）[26]。

3.4.2 免疫檢查點抑制劑 免疫檢查點抑制劑盡管在其他實體腫瘤試驗中改變了臨床結果，但尚未證明對前列腺癌有效。Ipilimumab 是一種CTLA4 檢查點抑制劑，在關于mCRPC 患者的兩個III期試驗中進行了研究，而這兩個試驗都未能達到其主要終點OS。盡管如此，該藥物仍顯示出一些臨床活性，例如改善了PFS 和PSA 反應[27]。也有研究表明，派姆單抗作為針對程序性死亡受體（PD-1）的單克隆抗體，對錯配修復缺陷及高度微衛星不穩定型的mCRPC 患者有效。而最近的研究表明，多達5%的mCRPC 患者可能存在CDK12 功能上的顯著改變，并且這些腫瘤與較高的新抗原負荷有關，這可能會增加對免疫檢查點抑制劑的反應的可能性，盡管這一點仍有待臨床證明[28]。

3.5 骨轉移治療 鐳-223 于2013 年獲得FDA 批準，是一種發射 粒子的放射性藥物，具有抗骨轉移性腫瘤的作用。在ALSYMPCA試驗中，選擇了921 名在骨核素檢查中有兩個或兩個以上骨轉移瘤，并且沒有已知的內臟轉移的mCRPC 患者。最終分析顯示，與安慰劑組相比，鐳-223組的OS顯著改善（14.9 個月 11.3 個月），出現首次骨骼相關癥狀的時間（次要終點）也顯著延長（15.6 個月 9.8 個月）[29]。

177Lu-PSMA-617 是一種與前列腺特異性膜抗原（PSMA）擁有高親和力的小分子抑制劑。一項II 期試驗LuPSMA選擇30 名接受過化療或是內分泌治療的mCRPC 患者進行177Lu-PSMA-617靜脈注射治療，結果顯示17例（57%）PSA 下降50%或以上，疼痛程度和干預評分也都有臨床意義上的改善[30]。

4 小結

隨著前列腺癌患病率的逐年上升，相應治療方案的提出也顯得越發迫切且重要，尤其是CRPC 復雜的發生發展機制使其治療方案仍處于探索階段。多西他賽等化療藥作為一線治療方案，由于耐藥性及相對明顯的副反應而在臨床上的使用比較局限；阿比特龍、恩雜魯胺等新一代內分泌治療藥物由于療效好、副反應小等優勢而在臨床上被廣泛應用，前景良好；而靶向治療、免疫治療藥物作為新的研究方向，目前應用范圍還不是很廣，相關研究也還不完善，但是發展迅速，相信會成為CRPC 治療方案突破的重要方向。