阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征的靜息態功能磁共振數據處理方法研究進展

孫雨美, 李丹陽, 劉婉晴, 張清

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)是一種由于睡眠期間反復發生上呼吸道完全或部分阻塞導致呼吸暫停和/或低通氣,從而引起慢性間歇性低氧和睡眠結構紊亂的睡眠性疾病[1]。OSAHS發病率較高，成年男性高達15%[2]，長期的夜間間歇性低氧、呼吸紊亂及睡眠碎片化會造成腦組織的損傷，出現注意力、記憶力、執行能力等的功能障礙[3]。多種MRI技術已經證實OSAHS患者大腦存在結構、代謝等方面的改變[4-7]，近年來，MRI技術不再局限于人腦形態結構上的應用，拓展到腦功能領域。靜息態功能磁共振成像(resting-state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI)可以反映大腦血氧水平依賴(blood oxygenation level dependent,BOLD)信號的自發活動，更接近生理狀態，具有無創、高時空分辨率、重復性強、易定位等特點。有文獻報道[8]，rs-fMRI數據處理方法是根據功能分化和功能整合的原則研究大腦活動，功能分化主要研究單個靜息態功能磁共振信號的特點，其方法包括局域一致性(regional homogeneity，ReHo)、低頻振幅(amplitude of low frequency fluctuatio，ALFF)等；功能整合則強調多個靜息態功能磁共振時間序列信號之間的相互作用，如通過種子點相關分析、獨立成分分析(independent component analysis，ICA)等方法。本文旨在對不同rs-fMRI數據處理方法在OSAHS的應用進行綜述。

ReHo研究

ReHo由Zang等[9]首先提出，是一種完全針對腦局部活動的分析方法，其理論基礎為在特定條件下某功能腦區內的體素與鄰近體素存在時間序列上的較高一致性。通過肯德爾和諧系數表示不相鄰體素之間時間序列上的一致性，間接反映局部腦區神經元活動的同步性。ReHo值增高，表明局部腦區神經元活動在時間上趨于同步，反之則表明神經元活動的一致性降低，提示該腦區神經元活動異常，有可能是神經元之間相互聯系發生紊亂或神經元本身的病變。該方法對樣本分布沒有具體要求，對時間噪聲和空間噪聲的穩定性要求比較高，對局部區域的功能同步性較為敏感，其優勢主要是能較好地定位差異的腦區[10]。

2012年，張泉等[11]首次用ReHo方法研究中重度OSAHS患者，發現OSAHS患者ReHo值減低的腦區主要包括前額葉、楔前葉及角回等5個腦區，提示OSAHS患者認知功能損害；而ReHo值增高的腦區主要位于感覺運動區，包括右側小腦半球、中央后回及輔助運動區旁回等7個腦區，并證實這些腦區ReHo值的改變與日間嗜睡及夜間缺氧程度呈顯著相關性。2013年，Santarnecchi等[12]研究發現重度OSAHS患者大腦半球的連接平衡整體重排，右側顳葉、頂葉及額葉ReHo值減低，雙側丘腦、軀體體感/運動區域的ReHo值增高，作者推測這可能與OSAHS患者夜間反復呼吸暫停引起的不完全睡眠-覺醒轉換的代償性適應有關。Dai等[13]對男性重度OSAHS患者進行研究，發現ReHo值改變的區域主要位于右側大腦半球，提示男性OSAHS患者存在很大的左、右大腦半球分化，作者認為ReHo方法可用于檢測OSAHS患者大腦的早期功能變化，但該研究對象為重度OSAHS患者，所以這個結論的可靠性還需進一步論證。陳婷等[14]研究發現OSAHS患者ReHo值異常主要位于右側大腦半球，說明OSAHS患者大腦半球之間的平衡出現重新分配，且重新分配的腦區主要在右側，這與Peng等的研究結果相似。2017年，穆新暖等[15]對OSAHS患者持續氣道正壓治療(continuous positive airways pressure treatment，CPAP)治療前后均進行了研究，發現治療前患者的右側額中回等腦區的ReHo值減低，治療后右側顳下回等腦區的ReHo值明顯增高，表明OSAHS患者經CPAP治療后腦功能異常的區域可部分逆轉，但能否完全恢復還有待研究。

ALFF研究

2007年，Zang等[16]提出ALFF指標，ALFF是一種反映大腦神經元自發活動強度的數據分析方法， 即通過對全腦體素信號強度的時間序列逐個進行傅里葉變換，再進行開方得到 BOLD 信號的振幅，也就是BOLD信號變化，借此反映神經元的自發活動。一般選擇0.01～0.08 Hz作為研究范圍，此特定頻段可以有效消除生理噪聲(如呼吸、心跳等)的影響。該方法可直接對腦低頻振蕩活動的幅度進行測量，反映一段時間內局部腦活動程度，ALFF值的增減代表了該腦區BOLD信號強度的增減。

2012年，張泉等[11]首次采用ALFF方法研究中重度OSAHS患者，發現與認知相關的腦區包括雙側前額葉、后扣帶回及楔前葉的ALFF值減低，與感覺運動相關的腦區包括右側海馬旁回、中央前后回及左側輔助運動區等10個腦區的ALFF值增高，且發現雙側楔前葉ALFF值與愛潑沃斯嗜睡量表(Epworth Sleepiness Scale，ESS)評分呈負相關，提示患者楔前葉功能損害與日間嗜睡程度有關。而陳婷等[17]研究發現OSAHS患者左側基底節區、左側島葉的ALFF值與呼吸紊亂指數(apnea hyponea index ，AHI)指數、ESS評分之間呈顯著負相關，提示這兩個腦區的損害與OSAHS的嚴重程度及日間嗜睡程度有關，兩者的研究結果有爭議，這可能與兩者研究的OSAHS患者病情嚴重程度不同有關。陳婷等研究還發現OSAHS患者ALFF值異常的腦區與蒙特利爾認知評估量表(Montreal cognitive assessment scale，MoCA)評分均無相關性；但郭安等[18]對重度OSAHS患者進行研究，發現雙側楔前葉及前扣帶回的ALFF值與MoCA評分之間呈顯著正相關，兩者的研究結果完全不同。郭安等的研究被試均為重度OSAHS患者，病情較重，認知改變更為明顯，而且既往研究表明雙側楔前葉及前扣帶回作為其他腦區之間的連接節點，其損傷可直接導致多種傳導通路中斷引起多種認知損傷，其結果解釋更為合理，因此結論更為可信。Dai等[19]研究發現OSAHS患者默認網絡(default mode network，DMN)核心區域的ALFF值減低與最低氧飽和度呈顯著正相關，推測間歇性缺氧可能是OSAHS大腦DMN功能障礙的重要因素，這與既往一篇任務態相關的研究結果相似[20]。與以往的研究不同，李海軍等[21]探討了OSAHS患者在不同頻段下低頻振幅腦自發活動的特點并分析ALFF值差異腦區與臨床量表的相關性，發現OSAHS患者slow-4頻段較slow-5頻段顯示更廣泛，ALFF異常腦區包括右側角回、頂下小葉、額下回、雙側顳中回及額中回，提示OSAHS患者部分腦區腦自發活動存在頻率依賴性，slow-4頻段對檢測OSAHS患者的腦自發活動更敏感。穆新暖等[15]對OSAHS患者CPAP治療前后進行了研究，發現治療后OSAHS患者右側小腦半球、中央前后回、額中回、舌回及左側顳上回的ALFF值較治療前增高，證明OSAHS患者盡早治療的必要性。

種子點相關分析研究

種子點相關分析法是研究靜息態下大腦功能連接(Functional connectivity，FC)最常用、最基本的分析方法，其根據實驗目的，以感興趣腦區作為種子點(一般可通過先驗解剖位置或標準腦圖譜選定種子點，其選取非常關鍵)，計算整個大腦皮質內各個體素與該種子點的時間相關系數，以其值作為功能連接強度，根據閾值確定有統計意義的相關體素，這些體素所在的區域被認為與種子點有功能連接關系。該方法通過研究種子點與剩余全腦之間的功能連接關系，而顯示并探索未知功能連接網絡，為進一步的分析提供基礎[22]。該方法的局限性在于考慮和分析腦區間的直接相關，而不考慮間接相關；依賴于事先設定好的感興趣腦區，只能探討感興趣的區域，不能同時探查其他區域間的功能連接；對種子區域的選取依賴性較大，選擇不同的種子點可能會得到不同結果，導致結果難以解釋，可信度下降[23]。

Zhang等[24]研究發現OSAHS患者右前島葉與DMN之間的FC明顯減弱，與中央執行網絡(central executive Network，CEN)之間的FC卻沒有明顯改變，且右側島葉與內側前額葉之間的FC異常與OSAHS嚴重程度有關，與后扣帶回之間的FC與抑郁、工作記憶密切相關，而內側前額葉、后扣帶回是DMN的核心區域，這些發現表明OSAHS選擇性地損害了右側島葉與DMN之間的FC。Park等[25]研究發現OSAHS患者島葉與顯著網絡(salience network，SN)、DMN、感覺運動網絡(sensorimotor network，SMN)等網絡的FC異常，這可能會影響副交感和交感神經相互作用、引起感覺運動整合的異常。劉玉婷等[26]以后扣帶回為種子研究OSAHS患者DMN的FC，發現后扣帶回與頂下小葉之間的FC減弱，且與LMT延遲記憶有顯著正相關，這可能與認知障礙有關；另外還發現其與左側楔前葉之間的FC增強且與氧減飽和指數(oxygen desaturation index，ODI)、CFT延遲記憶呈顯著正相關，而楔前葉參與情景圖像、自傳記憶的檢索或整合，這提示OSAHS部分腦區被激活參與情景記憶，代表自適代償反應，而ODI可能是啟動大腦自適代償反應的一個重要因素。Song等[27]以海馬和尾狀核為種子點，發現OSAHS患者海馬與丘腦、海馬旁回等腦區的FC受損，這可能是OSAHS抑郁和焦慮情緒的基礎；左右尾狀核與雙側額下回、右側角回的FC受損，可能表明獎賞處理和認知能力不足。辛會珍等[28]分別以前、后默認網絡的核心區域(內側前額葉、后扣帶回)為種子點，發現前DMN的FC普遍增強，而后DMN的FC普遍減弱，雖然與以往的研究[29，30]把默認網絡當作一緊密結合的整體來考慮不同，但結果相似，這說明OSAHS前、后默認網絡功能連接存在顯著差異，證實了OSAHS的DMN功能具有不均質性，這可能為進一步理解OSAHS認知功能障礙提供了新思路。相關研究表明，情緒調節是由右側前額葉對杏仁核自上而下的抑制作用調節的，它們之間的FC稱為“杏仁核-額環”，在情緒的產生和調節中起著重要作用[31，32]；而Yu等[33]以杏仁核為種子點發現右背側杏仁核和右前額葉之間的FC明顯減弱，這提示前額葉對杏仁核的抑制作用減弱，從而導致負面情緒的增加，這可能是OSAHS患者情緒障礙的潛在原因；該研究還發現與對照組相比，OSAHS患者背側及腹外側杏仁核與其他腦區之間的FC有明顯差異，但內側杏仁核與其他腦區之間的FC沒有差異，提示OSAHS選擇性地損傷杏仁核的某些亞區，這可能與杏仁核在該區的功能有關。

ICA研究

與基于種子點的研究方法不同，ICA方法不需要先驗假設模型，不需要傳統模型驅動，它是一種由盲源分離技術發展而來的信號處理方法，其理論基礎是靜息態下得到的BOLD信號的時間序相互獨立，通過計算將原始信號中的各種信號，包括各功能網絡系統信號以及生理、系統噪聲在內的多個成分逐個分離并分別提取出來，定位于解剖結構上，然后直接將同一時間序列中具有較高貢獻程度的體素集合則構成一個網絡，如DMN、SMN等，尤其適用于rs-fMRI數據的分析[34，35]。但ICA也有其局限性，如成分個數需要提前確定，且成分個數的估計會影響獨立成分的可靠性[36]；ICA的前提是各個腦功能網絡的相互獨立，但實際上由于腦網絡本身的極端復雜性，不同來源的信號之間可能存在一定程度的重疊，導致ICA無法對其進行完全的分離等。目前，使用ICA方法對OSAHS進行數據處理的報道較少。

2013年，Zhang等[37]首次運用ICA的方法確定了7個感興趣的網絡，發現OSAHS患者的內側前額葉、背側前額葉、左側中央前回的FC減弱，而右側后扣帶回FC增強，認為OSAHS特異性地影響認知和感覺運動相關的腦網絡，而視覺和聽覺網絡不受影響，另外，還發現右背側前額葉的FC強度與OSAHS的嚴重程度呈負相關。Taylor等[38]采用ICA方法提取OSAHS患者的SN，并將SN內的FC與節后肌肉交感神經活性(muscle sympathetic nerve activity，MSNA)突發事件(BI)行相關性分析，發現MSNA BI與SN內的FC呈顯著正相關，與DMN、SMN內的FC之間無關，這說明BI與SN內的FC之間具有特異性，SN有交感神經興奮的作用，另外，該研究還發現MSNA BI與OSAHS患者的AHI值存在顯著正相關，但MSNA BI能否作為判斷OSAHS嚴重程度的指標還有待研究。Dalmases等[39]采用ICA方法對重度OSAHS患者治療前后進行研究，發現經3個月的CPAP治療，OSAHS患者DMN內部FC增強，且OSAHS患者在情景記憶、短期記憶、執行功能及思維靈活度方面有明顯改善，這表明CPAP治療可以改善重度OSAHS患者的認知功能障礙及與睡眠有關的生活質量，尤其是夜間睡眠。

基于“圖論(graph-theoretical)”研究

以上研究方法都強調各腦區的異常，著重于描述大腦的局部網絡，而目前越來越傾向于運用復雜網絡來研究全腦網絡的改變。2005年Salvador等[40]首次運用rs-fMRI構建了功能性腦網絡模型。一個大腦網絡可以用圖形表示，稱為“大腦圖”，由節點(大腦區域)和邊(節點之間的連通性)組成。該網絡具有“小世界”網絡屬性[41]，在信息處理和傳遞過程中具有相對較高的局部效率與全局效率，反映腦網絡在信息處理和傳遞過程中的高效性，為研究大腦信息處理打開了新局面。

2016年，Park等[42]首次運用圖論的方法研究OSAHS患者全腦FC與網絡拓撲特性是如何相互影響的，發現OSAHS患者存在全腦廣泛的FC異常，整個大腦網絡顯示出明顯較低的整合效率，且在FC異常的腦區，功能整合和專業化特征的區域拓撲性質降低，所以作者認為OSAHS中FC的異常進一步導致拓撲特性受到破壞，尤其是大腦網絡組織的整合功能。2018年，Chen等[43]運用圖論的分析方法研究OSAHS患者DMN拓撲屬性的異常改變，發現OSAHS與對照組的DMN均符合小世界屬性，但是DMN的局部效率(Eloc)減低，這說明OSAHS患者的DMN仍具有信息傳遞高效性和低耗能性的特點，但DMN信息處理效率、容錯能力下降，這與該團隊既往研究基于全腦網絡拓撲屬性的結果基本一致[44]；另外，該研究證實OSAHS患者DMN的網絡全局效率(Eglob)與最低SaO2呈負相關，這說明慢性間歇性缺氧是影響OSAHS患者Eglob的重要因素。Chen等[45]在另一項研究中發現OSAHS患者DMN、SN、CEN等網絡符合小世界屬性，但小世界指數(σ)、歸一化聚類系數(γ)及Eglob減低，而歸一化路徑長度、最短路徑長度(Lp)增加，且這些網絡內出現異常的網絡節點；該研究還發現在這三個網絡之間存在異常的FC，這些異常的FC與全局網絡指標(σ、γ)呈顯著正相關，該研究結果表明OSAHS患者的腦網絡整合和分離功能受損。

其他研究

基于體素水平的度中心性( degree centrality，DC) 是將某個節點(腦區)作為中心點，使各節點(腦區)有機地連接起來，形成一個完整的腦網絡，反映該節點(腦區)在腦網絡內的拓撲屬性，是描述網絡節點重要性的度量指標。一個節點的節點度越大就意味著這個節點的度中心性越高，該節點在網絡中就越重要。該方法使腦網絡連接更完整、快捷，更加有效地利用信息資源，從而更好地體現大腦功能的改變[46，47]。目前僅有Li等[48]采用此方法研究重度OSAHS患者，發現DC值減低的腦區主要分布在默認網絡及枕中回，這與OSAHS患者的記憶認知、執行控制、注意力等方面的障礙有關，而DC值增高的腦區主要分布于豆狀核及殼核，說明這些區域與其他腦區的功能連接數量增多，中心地位和重要性較正常狀況下增強，反映了OSAHS患者大腦為維持相對正常腦功能的代償機制。DC方法為研究OSAHS患者腦功能改變提供了一種新的方法。

基于體素鏡像同倫連接(Voxel-mirrored homotopic connectivity，VMHC)是一種分析兩側大腦半球同步活動的rs-fMRI數據處理方法，即分析一側大腦半球每個體素與其等位體素(另一側大腦半球)之間的時間序列相關[49]。VMHC是大腦內在功能架構的重要特征之一，反映兩側大腦半球之間信息通信的模式，這對于大腦信息整合功能是極其重要的[50]。2018年，Liu等[51]首次應用此方法分析OSAHS患者兩側大腦半球FC的改變，發現OSAHS患者兩側距狀回、兩側楔前葉的VMHC增強，且VMHC強度與AHI呈顯著正相關，但與ODI、MMSE、ESS之間無相關性，距狀回、楔前葉是大腦VN、DMN的重要腦區，作者推測其VMHC的增加是由于自身的代償機制以維持大腦正常活動。

綜上所述，rs-fMRI為探索OSASH患者大腦內部活動提供了豐富的信息，處理分析這些信息的方法層出不窮，從不同的角度揭示OSAHS患者腦功能的變化。ReHo、ALFF反映的是大腦局部腦區功能的異常，基于種子點、ICA的方法則注重各感興趣區、各網絡之間的大腦FC的改變，這些都強調各腦區功能的定位，著重于描述大腦的局部網絡；而基于圖論的方法主要是基于全腦復雜網絡研究從單個神經元到大腦腦區等不同的空間尺度上神經網絡的改變。靜息態數據處理方法的不斷更新與完善必將推動人們進一步揭示OSAHS患者腦功能的改變。