血管緊張素轉換酶2-血管緊張素(1-7)-Mas受體軸與高血壓的相關性研究

張浩強 葉超 毛露 Dirk Hermann 陳艾東，

(1.南京醫科大學心血管病靶向干預重點實驗室，江蘇 南京 211166； 2.東南大學附屬中大醫院，江蘇 南京 210096； 3.杜伊斯堡-埃森大學神經生物學研究中心，德國 埃森 45122)

腎素-血管緊張素系統(renin-angiotensin system，RAS)已被公認為是大腦、腎臟、心臟和血管中正常和病理生理過程的最重要調節因子之一，對穩定血壓具有關鍵作用[1]。近年來隨著研究的深入，人們發現了RAS的新成員：血管緊張素轉換酶(angiotensin converting enzyme，ACE)2-血管緊張素(angiotensin，Ang)(1-7)-Mas受體軸[2]。它與經典的ACE-AngⅡ-AngⅡ 1型受體(angiotensin Ⅱ type 1 receptor,AT1R)軸具有反向調節的作用，對高血壓有很好的負向調控作用，ACE和ACE2是RAS中的關鍵酶，在血壓調節中相互平衡[3]，對血壓的調控起到至關重要的作用，ACE2已成為高血壓治療一個很有希望的藥物靶點。現對此做一全面分析和闡述，旨在為高血壓的治療整理出新思路。

1 高血壓的概述

高血壓是全球心血管疾病發病率和死亡率的重要危險因素，雖然已采取了一些積極的干預措施來降低高血壓的影響，但仍有很大比例的患者不能達到預期的血壓控制[4]。高血壓是心血管疾病的危險因素，全世界約有25%的成年人受高血壓影響[5]，本病也是全世界心血管疾病致死的主要原因[6]。高血壓可引起心臟后負荷增加，為了維持正常的心臟輸出量，心肌發生代償性的向心性肥厚，從而增加做功，高血壓進一步發展可引起心臟舒張功能障礙或舒張性心力衰竭[7]，其成為需解決的科學問題。

2 ACE2-Ang(1-7)-Mas受體軸成員生物特性

2.1 ACE2

ACE2是從心力衰竭患者cDNA庫中克隆出的人類ACE第一個同源基因，是一種1型跨膜蛋白，其N端位于細胞外，而C端以羧酸肽酶的形式位于細胞內；其氨基末端域與ACE有42%的同源性，它能將AngⅠ合成非活性的Ang(1-9)，并能將AngⅡ轉化為Ang(1-7)，通過其對Mas受體的作用，負調控AngⅡ誘導的心血管損傷，表現出明顯的心血管保護作用[8-11]。ACE2啟動子的異常甲基化增加了高血壓的風險，實驗證明，ACE2啟動子中的CpG4和CpG5在高血壓患者中被高度甲基化，并且在5個CpG位點之間顯著相互作用[2]。ACE2通過作用于RAS中的血管活性肽來平衡血壓[3]。ACE2可裂解愛帕琳肽(apelin)，將[Pyr1]apelin-13轉化為[Pyr1]apelin-13(1-12)，該代謝產物經證實為一種血管舒張劑，具有降血壓作用[12]。ACE2是抗高壓肽在體內的靶點，實驗證明抗高壓肽具有一定的降壓作用，其作用是通過ACE2-Ang(1-7)-Mas受體軸實現的[5]。有實驗表明，牛磺酸通過抑制ACE基因和蛋白表達，促進ACE2表達，使血管收縮，降低外周血管總阻力，從而抑制高血壓[9]。

2.2 Ang(1-7)

Ang(1-7)主要存在于細胞核及其周圍，細胞質中鮮有分布，它可由不同的酶產生，但最有效的是ACE2，它可通過Ang(1-9)作為中間步驟從AngⅠ產生Ang(1-7)，也可由ACE2降解AngⅡ而來，ACE2將AngⅡ的羧基端苯丙氨酸裂解形成Ang(1-7)[5]，后一種途徑更為有效，因為ACE2對AngⅡ有親和力。AngⅡ損傷心血管健康，而Ang(1-7)的作用與AngⅡ完全相反[8]，與Mas受體結合后發揮一系列有益作用，如抗纖維化、抗肥大和血管舒張等[4]。Ang(1-7)主要存在于包括腎臟在內的多個組織和血清中，具有拮抗AngⅡ的作用，與腎組織中的G蛋白偶聯膜受體相互作用[13]。Ang(1-7)是一種特異性的Mas受體激動劑，在RAS的反調節機制ACE2-Ang(1-7)-Mas受體軸中起中心作用，可抵消AngⅡ的作用，促進利鈉和血管舒張[14-15]。其實，Ang(1-7)并非只通過Mas受體的介導發揮作用，有研究認為AngⅡ2型受體(angiotensinⅡtype 2 receptor，AT2R)是Ang(1-7)的血管抑制作用的原因，而其他研究表明Ang(1-7)以非競爭性的方式抑制AT1R，低濃度的Ang(1-7)降低了AT1R對AngⅡ的應答，表明Ang(1-7)可保護機體免受AngⅡ的有害影響[13]。

2.3 Mas受體

Mas受體是在腎臟中發現的一種G蛋白偶聯受體[13]，是Ang(1-7)活性介導的受體。與ACE2一樣，Ang(1-7)和Mas受體發揮作用。實驗證明，醛固酮會降低Mas受體的表達，從而影響RAS的降血壓作用，但未改變ACE2和Ang(1-7)的表達或催化活性。Mas受體與Ang(1-7)結合后發揮其舒張血管、減輕心肌纖維化和抗氧化應激反應等作用，ACE2-Ang(1-7)-Mas受體軸起對抗ACE-AngⅡ-AT1R軸的平衡作用，對心血管系統具有重要保護作用[11]。Ang(1-7)-Mas受體信號介導AngⅡ-AT1R信號的拮抗作用，如血管舒張、抗高血壓和抗纖維化，其通過激活內皮細胞和心肌細胞的PBK/Akt/內皮型一氧化氮合酶途徑釋放。脂氧素受體激動劑除了能顯著增加ACE2、Ang(1-7)和Mas受體的表達水平外，還能顯著增加ACE2的活性[16]，未來有望成為抗高血壓的一個非常有效的新藥物。

3 ACE2-Ang(1-7)-Mas受體軸與高血壓

臨床上高血壓分為原發性高血壓和繼發性高血壓，前者是一種以血壓升高為主要臨床表現而病因尚不明確的獨立疾病，在全球13億高血壓發病中占主導地位；后者又稱癥狀性高血壓，在這類疾病中病因明確，高血壓僅是該病的臨床表現之一。

3.1 原發性高血壓

研究表明RAS的活性增加了原發性高血壓的易感性[17]，過度活躍的RAS會增加患病的風險，RAS阻斷劑的成功治療支持了這一理論。AngⅡ可升高動脈血壓，直接誘導血管內皮細胞凋亡，而ACE2在血管內皮組織中高度表達，能有效地將AngⅡ代謝為一種具有保護作用的肽Ang(1-7)，有研究認為AT2R是Ang(1-7)的血管抑制作用的原因，而其他研究表明Ang(1-7)以非競爭性的方式抑制AT1R，這導致了人們對RAS的反調節成分越來越感興趣。現在人們認為，RAS由截然不同的對立的兩條系統軸組成：ACE-AngⅡ-AT1R軸和ACE2-Ang(1-7)-Mas受體軸，ACE和ACE2是RAS的兩條手臂，二者相互作用、相互影響，因此，ACE2-Ang(1-7)-Mas受體軸被認為是一個有希望的高血壓治療靶點[18]。ACE和ACE2二者密不可分，ACE和ACE2基因多態性的結合會導致高血壓的發生[3]。雖然ACE2基因多態性(突變或變異)對高血壓的作用尚不完全清楚，但可能與ACE2-Ang(1-7)-Mas受體軸與ACE-AngⅡ-AT1R軸的交叉聯系有關[8]。ACE2是RAS的關鍵酶，定位于染色體Xp22，因此，增加位于Xp22染色體上的ACE2的表達可防止血壓升高，而抑制或缺失則可促進高血壓。ACE2啟動子的異常甲基化會增加患高血壓的風險，所以控制相關基因的甲基化可能為治療或預防高血壓提供新的機會[2]。AngⅡ通過天冬氨酸殘基的脫羧作用生成的Alamandine與Ang(1-7)在結構上相似，唯一區別是Alamandine氨基末端存在的是丙氨酸殘基，而Ang(1-7)中的相同位置是天冬氨酸殘基，因此二者的生物活性也相似。實驗證明，長期服用Alamandine對自發性高血壓大鼠的高血壓、心肌肥厚和惡化的左心室功能具有明顯的改善作用[15]。在動物模型中，患有高血壓的自發性高血壓大鼠腦中的ACE2 mRNA表達、蛋白表達和活性均降低[19-20]。對高血壓進行免疫治療并不罕見，幾項研究已對Ang疫苗作為抑制RAS的一種策略有了新的認識，抗高血壓疫苗作為一種特異的靶抗原，與細菌、病毒疫苗相比，其多因素的高血壓病因復雜，Cytos生物技術公司開發了一種血管特異性疫苗(CYT006-AngQb)，該疫苗由一種具有N末端Cys-Gly-Gly延伸的AngⅡ肽組成，該肽與來自噬菌體Qb外殼蛋白的類病毒顆粒共價偶聯。類病毒顆粒可將自發性高血壓大鼠的血壓降低到ACE抑制劑所能達到的水平，并且對人體具有良好的耐受性，針對AngⅡ的疫苗接種有可能成為一種有效的抗高血壓藥，可以提供持久的效果并提高患者的依從性。通過接種疫苗來實現慢性RAS抑制是一種治療高血壓的新方法，然而疫苗在控制高血壓和阻斷RAS后對身體的影響有待進一步研究。

3.2 繼發性高血壓

相比于原發性高血壓治療的復雜，對繼發性高血壓的適當和早期干預除了治療潛在的病因外，還可能有助于控制血壓。繼發性高血壓病因明確，妊娠期高血壓就是其中一種，妊娠期高血壓最嚴重的一種形式是先兆子癇，先兆子癇可導致子癇，通常導致孕產婦和胎兒死亡。近年來發現Ang(1-7)與AngⅡ有相反的作用，在人類妊娠中發揮重要作用，有助于妊娠的血管舒張特性，防止妊娠期高血壓的發生。阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征是繼發性高血壓最常見的病因，肥胖的高血壓患者應尤其注意。

4 展望

RAS過度增強是高血壓的重要病理生理學特征，ACE2-Ang(1-7)-Mas受體軸可減輕或消除高血壓狀態下這一效應，可通過對抗AngⅡ的效應和增加[Pyr1]apelin-13(1-12)、抗高壓肽等這些降壓肽的表達，對高血壓具有很好的治療作用。干預ACE2-Ang(1-7)-Mas受體軸，有望成為高血壓治療新的方向。脂氧素受體激動劑除了能顯著增加ACE2、Ang(1-7)和Mas受體的表達水平外，還能顯著增加ACE2的活性，未來有可能成為高血壓治療的新藥。