IgG4相關性硬化性膽管炎100例臨床特征分析

孫文霞，伍樹芝

IgG4相關疾病 (IgG4-related disease，IgG4-RD)是一種慢性炎癥性伴纖維化的自身免疫性疾病，以受累臟器腫大和組織IgG4+漿細胞浸潤為主要特點，其臨床疾病譜廣泛，可累及多器官，如胰腺、頜下腺、腮腺、淚腺、前列腺、腹膜后組織、肝膽、肺臟和淋巴結[1,2]。IgG4相關性硬化性膽管炎 (IgG4-related sclerosing cholangitis，IgG4-SC) 是IgG4-RD 在膽道系統的表現，與原發性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis，PSC)、膽管癌 (cholangiocarcinoma，CC)等疾病在臨床表現和影像學表現上十分相似，極易造成混淆。對IgG4-SC病例的臨床特點進行總結可提高對該病的診治率。我們通過對國內期刊2019年9月前發表的100例確診的IgG4-SC患者進行了綜合分析，總結了該病的臨床特征，以期提高臨床診治水平。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 應用計算機搜索中國知網數據庫、萬方數據庫和維普數據庫，主題詞為“IgG4相關性硬化性膽管炎”，對2019年9月以前發表的文獻進行檢索。納入標準：文獻資料齊全，包括一般資料、診斷、治療和預后資料。排除標準：臨床資料不全的文獻、重復發表的文獻、未正式發表的文獻，如會議資料等。

1.2 數據提取 提取納入文獻的主要數據，包括患者性別、年齡、首發癥狀、伴隨癥狀、實驗室、影像學和組織病理學檢查結果及誤診原因、治療方法和預后等。

2 結果

2.1 一般資料 共檢索獲得相關文獻32篇，剔除重復報道1篇，閱讀全文后排除臨床資料不全無法分析的文獻6篇，最終獲得中文文獻25篇，包括我國100例IgG4-SC患者，均符合2012年日本學者提出的IgG4-SC臨床診斷標準[3]的確診條件。在100例患者中，男80例，女20例，男女比為4:1；年齡28～83歲，平均年齡為(58.8±12.3)歲。

2.2 臨床表現 主要臨床表現有黃疸85%，腹痛53%，皮膚瘙癢29%，腹脹14%，發熱4%，脂肪瀉8%；淋巴結腫大3%，體質量減輕18%；13%累及其他臟器，其中8例為頜下腺/腮腺受累，2例累及腎臟，2例累及肝臟，1例發生腹膜后纖維化；14%合并糖尿病，13%合并自身免疫性胰腺炎，2%合并自身免疫性肝病，7%有過敏性疾病史。

2.3 實驗室檢查 15%患者血清膽紅素水平在正常范圍，33%血清CA-199升高；在接受IgG4檢測的86例患者中， 94.2% 血清水平升高，最高達457.9 mg/dL；在54例檢測了自身抗體的患者中， 33.3%抗核抗體陽性， 18.5% 類風濕因子陽性，5.6% 抗中性粒細胞胞漿抗體陽性，3.7%抗線粒體抗體陽性。

2.4 影像學表現 99例行腹部CT或MRI/MRCP檢查，其中57.6% 表現為膽總管下段狹窄，肝內和/或肝外膽管擴張，局灶性或彌漫性膽管壁增厚；15.2% 表現為肝門區膽管管壁增厚，管腔狹窄伴肝內膽管擴張；12.1% 見胰腺增大。在27例行ERCP檢查患者中，81.5% 表現為膽管狹窄。

2.5 組織病理學表現 34例IgG4-SC患者獲得了病理學標本，其中12例經剖腹探查手術，2例行膽囊切除術，14例通過ERCP膽管毛刷刷檢或膽管活檢，6例經肝組織活檢獲得標本；膽囊壁/膽管壁纖維組織呈廣泛增生并伴大量慢性炎癥細胞和漿細胞浸潤，可見閉塞性靜脈炎改變或席紋狀硬化。在18例行免疫組化檢測者中，15例在膽管壁組織中顯示為IgG4+漿細胞>10/HPF，1例見散在的IgG4+漿細胞。

2.6 誤診誤治情況 誤診為CC 14例，其中12例行剖腹探查手術，1例經ERCP取組織活檢，術后病理學診斷為IgG4-SC；1例因無手術探查指征而行局部放射治療，癥狀無緩解，通過原膽囊切除手術切片病理學檢查會診，認為系IgG4-SC。疑診為肝門部膽管癌1例，因患者年齡輕，病程短，考慮IgG4-SC可能，予以甲強龍試驗性沖擊治療，癥狀好轉，診斷為IgG4-SC。

2.7 治療與轉歸 9例臨床表現為膽汁淤積的患者接受經皮肝穿膽道引流術/腹腔鏡膽總管探查T管引流術治療，2例行膽總管-空腸吻合術治療，4例經ERCP行膽管支架置入術，術后黃疸消退明顯。61例患者接受糖皮質激素治療，1例因并發皮膚感染停用激素，1例合并肝硬化的患者對激素治療效果差而行肝移植，術后恢復良好；1例合并肝神經內分泌腫瘤患者無法耐受激素治療最后死亡；其他患者應用激素治療均有效，用藥后臨床癥狀和實驗室檢查結果等都獲得顯著改善；在13例復發患者，給予調整激素用量并加用免疫抑制劑，如硫唑嘌呤、他莫昔芬、麥考酚嗎乙酯等治療，效果在隨訪中；治療1年后，2例患者檢查發現胰腺多發囊性病變。

3 討論

IgG4-SC是一種獨特的膽管炎類型，常伴有自身免疫性胰腺炎，目前被認為是IgG4-RD的膽道表現。雖然2012年制定了IgG4-SC的臨床診斷標準[3]，但由于IgG4-SC患者的臨床和影像學表現常與同屬于膽汁淤積性疾病的PSC或CC表現相似，術前明確診斷存在困難，因此有必要對這些疾病進行鑒別診斷。

IgG4-SC是男性占主導地位的疾病，占所有患者的80%。多數研究都認為年齡是IgG4-SC發病的高風險因素，一般診斷時的平均或中位年齡為60～70歲[4-6]。本文分析的100例IgG4-SC患者，診斷年齡從28歲到83歲不等，男女比例為4:1。IgG4-SC的臨床表現高度不同，常取決于病情的嚴重程度和受累器官的多少，大多數患者可因為膽管狹窄而出現梗阻性黃疸，胰腺受累時可導致胰腺內外分泌功能不足，出現厭食、體質量減輕、脂肪瀉、新發糖尿病等癥狀[7,8]。本組85例以黃疸為主要癥狀，與美國[4]一項報告的比例為77%相近，日本[6]一項大型研究報告黃疸也是最常見的癥狀，所占比例為35%。

血清IgG4水平是IgG4-SC最常用的血清學指標。本研究94.2%患者血清IgG4水平升高。然而，由于8%～14%膽管癌患者和9%～22%PSC患者血清IgG4水平亦會升高，僅憑血清IgG4水平升高還無法作出診斷，有報道認為其診斷的敏感性為64%～90%，特異性為87%～93%[9-13]。目前，全球主要有2個系統檢測血清IgG4，即Binding-Site系統和Siemens系統[14]。在日本，只有Binding-Site系統可用，而在中國主要使用Siemens系統。據報道[15]，由于兩種系統標準不同，Siemens系統檢測的IgG4水平比Binding-Site系統高約60%，因此在使用Siemens 系統檢測血清IgG4時，如果使用Binding Site system(≥140 mg/dL)的截斷點，可能會導致假陽性。

IgG4-SC的影像學特點表現為節段性或彌漫性膽管狹窄、膽管壁環腔均勻增厚。根據影像學檢查顯示的膽管狹窄部位不同，可將IgG4-SC分為[16]：1型(遠端膽管)、2a型(遠端膽管/肝內膽管節段病變)、2b型(遠端膽管/肝內膽管彌漫病變)、3型(肝門部膽管/遠端膽管)和4型(肝門部膽管)。其中1型最常見，應與胰腺癌/膽管癌相鑒別。2型狹窄廣泛分布于肝內外膽管，應與PSC鑒別，3型和4型需與肝門部膽管癌/膽囊癌相鑒別。為了檢測膽管的擴張或狹窄，并獲得完整的膽道系統圖像，以鑒別診斷PSC或膽管癌，建議使用增強CT和MRI/MRCP。CT和MRI能夠客觀地檢測膽管擴張或膽管壁增厚，T2加權成像或MRCP能夠對完整的膽道系統進行無創成像，并確定膽道狹窄的分布或程度。此外，CT和MRI/MRCP是一般人群較為熟悉的診斷方式，CT和MRI掃描儀遍布全國，適用于多數患者。因此，當臨床懷疑IgG4-SC時，應利用增強CT系統篩查和MRI/MRCP對膽管和胰腺詳細評估，有助于診斷。

IgG4-SC特征性的組織學表現為：肝內外大膽管可見明顯的跨壁淋巴細胞和漿細胞浸潤及纖維化，導致膽管壁增厚，席紋狀纖維化和閉塞性靜脈炎是診斷IgG4-SC的重要組織學表現[17]。IgG4-SC病變不僅累及膽管壁，還累及肝周脂肪組織、周圍神經和門脈區域[18,19]。大量IgG4陽性細胞浸潤是IgG4-SC的特征，但不是特異性的。在PSC和CC中也可發現大量IgG4陽性細胞[20-22]。因此，僅憑IgG4免疫組化染色很難確診IgG4-SC，必須對組織學表現進行全面的評估。本研究中34例患者通過手術等方法獲得了病理標本，經檢查均符合上述IgG4-SCSC的組織學表現。

回顧文獻[23，24]發現，被誤診為CC的IgG4-SC患者并不少見，且多為手術切除后病理學檢查證實為IgG4-SC。不必要的手術治療給患者帶來了身體和精神上的巨大傷害。對于IgG4-SC的治療，國際上已經達成一致的意見，即糖皮質激素治療作為一線治療方案，但病情穩定后是否需要維持一段時間及維持期持續多長時間尚未形成統一的意見。大多數IgG4-SC病例在糖皮質激素正規治療后病情得到緩解，但部分患者停藥后會復發。本組接受激素治療的患者占61%，復發率為21.3%。日本一項大樣本研究[6]顯示，438例IgG4-SC患者經過激素治療，中位隨訪4.1年，總體復發率為19%。

2006年發布的HISORt標準、2009年Nakazawa et al提出的診斷程序和2012年日本ICA研究委員會推出的診斷方法，均顯示了聯合評估受累器官情況、影像學、血清學、病理組織學、激素治療等臨床表現對IgG4-SC診斷的重要性。本研究首次系統總結了我國近年來發表的IgG4-SC病例的臨床特征。對IgG4-SC的臨床診斷，我們提出以下建議：當臨床上遇到膽管狹窄或梗阻性黃疸患者時，需充分重視影像學資料和血清IgG4檢測結果，考慮IgG4-SC的可能；血清IgG4升高不可作為診斷IgG4-SC的特異性指標，對血清IgG4升高的病例嘗試進行ERCP活檢，可幫助診斷。此外，糖皮質激素診斷性治療亦有助于IgG4-SC的診斷。單憑組織病理學檢查發現大量IgG4陽性漿細胞浸潤不能確診IgG4-SC，還應當結合其他特征性的病理學改變，綜合作出判斷。如果這些檢查沒有特征性的發現或糖皮質激素試驗治療無效，則需重新評估病情或手術治療。