免疫聯(lián)合治療肝細(xì)胞癌研究進(jìn)展

劉 奇，郝吉慶

原發(fā)性肝癌(PLC)為常見(jiàn)并嚴(yán)重危害生命健康的惡性腫瘤之一。由于乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染，我國(guó)肝癌發(fā)病形勢(shì)依然嚴(yán)峻，發(fā)病率居惡性腫瘤的第4位，每年新發(fā)病例約39.3萬(wàn)，占全球的50%以上，死亡率居第3位[1]。肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是PLC的主要類(lèi)型，約占75%～85%。手術(shù)治療(包括肝移植)為首選且唯一可能根治的方法，但在明確診斷時(shí)大多HCC患者已為中晚期，治療效果差，手術(shù)切除率較低，切除后腫瘤復(fù)發(fā)率高。經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)、射頻消融(radiofrequency ablation，RFA)、立體定向放療(stereotactic body radiation therapy，SBRT)等局部治療也僅是緩解癥狀、減輕痛苦、改善生活質(zhì)量的姑息手段。超過(guò)70%晚期HCC患者無(wú)手術(shù)或局部治療的適應(yīng)證。對(duì)于這些患者，仍缺乏有效的治療方案。在晚期HCC患者的靶向治療方面，索拉非尼是一種作用于VEGFR和PDGFR等多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，可使患者中位生存時(shí)間(median survival time，mOS)延長(zhǎng)近3個(gè)月，被推薦為伴有Child-Pugh A級(jí)肝硬化和BCLC-C期HCC患者的標(biāo)準(zhǔn)一線系統(tǒng)治療。另一種多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑侖伐替尼不比索拉非尼治療效果差，現(xiàn)已被推薦作為替代的一線治療[2,3]。同時(shí)，基于既往接受過(guò)索拉非尼治療的患者與安慰劑相比的生存獲益，瑞戈非尼和卡博替尼也已被添加為二線系統(tǒng)性治療選擇[4,5]。但上述分子靶向藥物治療患者的mOS均不超過(guò)一年。除此之外，業(yè)已存在的肝硬化阻礙了許多細(xì)胞毒性藥物的潛在應(yīng)用，再加上HCC患者對(duì)化療藥物表現(xiàn)為原發(fā)耐藥，因此前瞻性化療方案的開(kāi)發(fā)應(yīng)用相對(duì)困難。近年來(lái)，免疫治療在晚期HCC患者的臨床應(yīng)用中顯示了令人矚目的療效，包括了免疫檢查點(diǎn)抑制劑、細(xì)胞因子、過(guò)繼細(xì)胞療法和腫瘤疫苗等。但是，由于免疫單藥治療的應(yīng)答率有限，因此，有必要開(kāi)展聯(lián)合療法，以進(jìn)一步提高治療療效、延長(zhǎng)生存時(shí)間。

1 免疫治療聯(lián)合方案

目前，免疫聯(lián)合治療策略包括手術(shù)、抗單/多個(gè)免疫檢查點(diǎn)抗體、抗血管生成藥物、小分子靶向藥物、化療和放療等的聯(lián)用。

1.1 免疫聯(lián)合手術(shù)治療 細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞(cytokine-induced killer，CIK)可通過(guò)主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex，MHC)非依賴性途徑識(shí)別腫瘤標(biāo)志物，激活抗腫瘤反應(yīng)，已被作為HCC的輔助治療[6-8]。在一項(xiàng)評(píng)價(jià)HCC根治性切除聯(lián)合輔助CIK治療的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，證明了活化的CIK作為輔助免疫治療可提高無(wú)復(fù)發(fā)生存期(recurrence-free survival，RFS)和OS[9]。在薈萃分析方面，包括6項(xiàng)針對(duì)844例HCC患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(其中85.9%患者為乙型或丙型肝炎病毒感染)，結(jié)果表明CIK治療不僅可改善1 a、2 a和3 a無(wú)病生存率(disease-free survival，DFS)，同時(shí)也提高了1 a、2 a和3 a OS[7]。與對(duì)照組比，不良事件發(fā)生率沒(méi)有顯著性增加，證明輔助CIK治療可以改善患者的早期DFS和OS。四個(gè)療程的CIK治療可有效延長(zhǎng)根治性切除術(shù)后HCC患者的中位疾病進(jìn)展時(shí)間(median time to progress，mTTP)[10]。此外，樹(shù)突狀細(xì)胞(DC)免疫療法可顯著降低HCC患者根治性切除術(shù)后的腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[11]。一項(xiàng)探索納武單抗或納武單抗聯(lián)合伊匹單抗圍術(shù)期治療可切除HCC的研究(NCT03222076)正在進(jìn)行中，已報(bào)道其病理學(xué)完全緩解率達(dá)29%，最終結(jié)果可能有助于肝癌圍手術(shù)期治療模式的轉(zhuǎn)變[12]。

1.2 免疫治療聯(lián)合微創(chuàng)等局部治療 HCC患者的局部治療包括RFA、TACE、SBRT和無(wú)水乙醇注射等。Tremelimumab是一種全人源單克隆抗體，可與活化的T淋巴細(xì)胞表面的CTLA-4結(jié)合。消融治療可誘導(dǎo)外周免疫反應(yīng)，從而可增強(qiáng)晚期HCC患者的抗CTLA-4治療效果。28例HCC患者參加了Tremelimumab聯(lián)合消融術(shù)的治療研究[13]，其中5例達(dá)到了部分緩解(partial response，PR)。在14例合并有丙型肝炎患者中，12例血清病毒載量顯著降低。活檢顯示臨床獲益的患者腫瘤組織CD8+T細(xì)胞數(shù)量明顯增加。難治性HCC人群6個(gè)月和12個(gè)月PFS分別為57.1%和33.1%，mTTP為7.4個(gè)月，mOS為12.3個(gè)月。將接受根治性RFA治療的62例HCC患者分為RFA 治療32例和RFA/細(xì)胞免疫療法(cellular immunotherapy，CIT)治療30例，結(jié)果RFA/CIT組PFS顯著高于RFA組。在RFA/CIT治療組，接受六個(gè)療程CIT治療的患者生存期要好于三個(gè)療程治療者。在沒(méi)有抗病毒治療的RFA/CIT組中，3名患者中有2名丙型肝炎病毒載量減少，但在RFA組中丙型肝炎病毒載量出現(xiàn)了增加。總之，這些初步結(jié)果表明，CIT與RFA聯(lián)合治療HCC患者有一定的療效，并且可能有助于預(yù)防RFA后HCC患者的復(fù)發(fā)。HCC患者接受DC免疫治療后腫瘤特異性免疫反應(yīng)顯著增強(qiáng)，且基線血清白介素(IL)-15與RFS延長(zhǎng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性，但RFA根治術(shù)后接受DC免疫療法的患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)反而增加[11]。一項(xiàng)薈萃分析顯示，DC細(xì)胞與TACE聯(lián)合治療可以延長(zhǎng)患者的OS、疾病控制率(DCR)、客觀緩解率(ORR)和生活質(zhì)量。CA 209-678研究旨在評(píng)估釔90微球療法聯(lián)合納武利尤單抗治療晚期HCC患者的療效和安全性，結(jié)果顯示ORR和DCR分別為31%和58.3%，在11例應(yīng)答者中有8例在研究截止時(shí)沒(méi)有疾病進(jìn)展。在Y90-RE視野內(nèi)，81%靶病灶消退，mPFS和mOS分別為4.6個(gè)月和15.1個(gè)月，6個(gè)月和12個(gè)月的PFS分別為44.2%和26.1%。

1.3 雙重免疫聯(lián)合治療 CheckMate 040數(shù)據(jù)顯示，納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗在既往接受索拉非尼治療的患者中療效顯著，其ORR為32%，mOS為22.8個(gè)月，足以替代侖伐替尼的一線地位。另一項(xiàng)Study 22為特瑞普利單抗聯(lián)合度伐利尤單抗(T+D)治療晚期HCC的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，其中T300+D組中位治療時(shí)間為3.7個(gè)月，mOS達(dá)到了18.7個(gè)月，ORR為24%，表現(xiàn)出極大的潛力。基于這些結(jié)果，后續(xù)Ⅲ期試驗(yàn)(Himalaya試驗(yàn)NCT03298451)將探究T+D對(duì)比索拉非尼標(biāo)準(zhǔn)一線治療晚期肝癌的療效。

1.4 免疫治療聯(lián)合靶向治療 IMbrave150試驗(yàn)的成功為HCC患者的治療立下了新的里程碑。對(duì)于既往未曾接受系統(tǒng)治療的不可切除的HCC患者，與標(biāo)準(zhǔn)治療索拉非尼相比，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗(T+A)方案顯著延長(zhǎng)了患者OS和PFS，12個(gè)月生存率提高到67.2%，各組的mPFS分別為6.8個(gè)月(T+A)和4.3個(gè)月(索拉菲尼)。預(yù)計(jì)緩解時(shí)間大于6個(gè)月的患者，在T+A組占87.6%，顯著高于索拉非尼組的59.1%。IMbrave150數(shù)據(jù)顯示，在患者整體有較高的HBV感染率、大血管侵犯/肝外轉(zhuǎn)移、甲胎蛋白≥ 400 ng/ml等多種預(yù)后不良條件的情況下，中國(guó)亞組患者OS的HR值為0.44，患者6個(gè)月生存率達(dá)到86.6%，療效比試驗(yàn)整體人群好。一項(xiàng)Meta分析對(duì)比了阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗和其他HCC一線獲批治療的療效。結(jié)果顯示，聯(lián)合方案相比其他獲批的HCC一線治療，如索拉非尼、侖伐替尼、納武單抗等，有更好的OS和PFS獲益，肯定了IMbrave150研究的結(jié)論。KEYNOTE-524研究評(píng)估了帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼治療不可切除的HCC患者的安全性和療效，其最新研究數(shù)據(jù)顯示，聯(lián)合組OS達(dá)22個(gè)月，ORR達(dá)46%，后續(xù)Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。另一項(xiàng)卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼的Ⅰ期臨床研究數(shù)據(jù)顯示，16例既往索拉菲尼治療失敗的晚期HCC可評(píng)價(jià)療效的患者ORR和DCR分別為50%和93.8%，其中阿帕替尼250 mg治療組mPFS為7.2月，而checkmate 040試驗(yàn)的結(jié)果顯示療效具有顯著性改善，其中納武利尤單抗聯(lián)合卡博替尼組、納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗和卡博替尼組各有36例和35例患者，兩組中分別有6例和9例患者獲得PR，ORR為17%對(duì)26%，DCR為81%對(duì)83%，mPFS為5.5 個(gè)月對(duì)6.8 個(gè)月。即將上市的國(guó)產(chǎn)抗PD-1單抗Penpulimab聯(lián)合安羅替尼一線治療晚期HCC患者的Ⅰb/Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究結(jié)果顯示，在31例接受治療的患者，中位治療時(shí)間為6個(gè)周期，其ORR為24%，DCR達(dá)84%，mTTP達(dá)8.8個(gè)月。Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。在一項(xiàng)真實(shí)世界研究，回顧性分析了26例在侖伐替尼治療進(jìn)展后接受侖伐替尼聯(lián)合抗PD1單抗治療的不可切除HCC患者的療效和安全性，其中抗PD1單抗包括帕博利珠單抗和特瑞普利單抗，聯(lián)合治療的中位時(shí)間為6.7±3.15個(gè)月，其ORR為26.9%，其中2例達(dá)到完全緩解，DCR為88.5%，結(jié)果令人鼓舞。索拉非尼聯(lián)合特瑞普利單抗治療伴有門(mén)脈癌栓的不可切除的HCC患者的一線治療的療效和安全性試驗(yàn)正在進(jìn)行中(NCT04069949)。

1.5 免疫聯(lián)合化療治療 系統(tǒng)化療可以較快地控制或延緩腫瘤進(jìn)展，為PD-1抑制劑起效贏得時(shí)間，且化療可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞變性壞死、暴露抗原，有利于PD-1抑制劑發(fā)揮作用。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究納入34例未接受過(guò)系統(tǒng)治療的晚期HCC患者，給予卡瑞利珠單抗聯(lián)合FOLFOX4方案或GEMOX方案治療，結(jié)果顯示ORR為26.5%，DCR高達(dá)79.4%，mTTR和mPFS分別為2.0和 5.5個(gè)月，可能成為晚期HCC患者有前景的治療方案。

2 免疫治療預(yù)測(cè)指標(biāo)

預(yù)測(cè)免疫治療HCC患者療效標(biāo)志物的研究較少，在治療開(kāi)始前4周內(nèi)血清AFP下降與免疫治療更高的療效相關(guān)。早期AFP應(yīng)答者，其ORR達(dá)到73%，DCR高達(dá)80%，mOS長(zhǎng)達(dá)28個(gè)月，PFS延長(zhǎng)近1年。因此，早期AFP降低是較長(zhǎng)OS和PFS的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。

3 小結(jié)與展望

近年來(lái)，免疫治療HCC患者的發(fā)展方興未艾，在晚期HCC患者綜合治療的重要地位愈加凸顯。然而，臨床上僅有少部分患者能從免疫治療中長(zhǎng)期獲益，需要有更多的新的聯(lián)合不同作用機(jī)制的免疫治療以帶來(lái)更多有效的治療選擇。但是，對(duì)于免疫聯(lián)合治療還有很多問(wèn)題需要探索，如在具體臨床實(shí)踐中如何權(quán)衡有效性和安全性，從而選擇最佳的治療模式？用藥順序是直接聯(lián)用還是序貫治療？藥物之間的先后順序如何確定？各類(lèi)藥物的劑量、給藥間隔和時(shí)限如何界定？如何準(zhǔn)確評(píng)估和預(yù)測(cè)腫瘤治療的療效？如何克服缺血、缺氧和低pH帶來(lái)的免疫抑制效應(yīng)？等等，皆是臨床上需要回答的問(wèn)題。