益氣化痰祛瘀法治療肺癌應用探析

莊 靜，王瑞平

1 南京中醫藥大學附屬醫院，江蘇 南京 210029；2 江蘇省中醫院

當前，手術、放化療仍為治療肺癌的主要手段，隨著精準醫療的發展，靶向藥物的蓬勃興起，以及中醫藥憑借其毒副作用較弱及個體化作用強等優勢，越發體現出其獨特地位，臨床運用廣泛，療效滿意［1］。

“肺癌”病名古代醫籍里沒有明確記載，結合其臨床癥狀及體征，大致可歸屬于“息賁”“肺積”“咳嗽”“虛勞”等范疇。“邪之所湊,其氣必虛”“積之成也，正氣不足，而后邪氣踞之”，中醫學認為正氣虛是疾病發生的根本，“氣為血之帥”“氣行則津行”，一般認為，癌病的發生是由于機體正氣虧虛，形成氣結、血瘀、痰凝等多種病理產物，互相影響，日久遷延難愈，而形成有形之腫塊，是一種因虛致實、虛實夾雜、整體屬虛、局部屬實的疑難雜病。正如清代《雜病源流犀燭》中所說“邪居胸中，阻塞氣道，氣不宣通，為痰，為食，為血，皆得與正相搏，邪既勝，正不得而制之，遂結成形而有塊。”

1 氣虛、痰、瘀與肺癌的關系

1.1 氣虛與肺癌氣是構成人體生命和維持人體生理功能的基本物質之一，一身之氣由受之父母之元氣和后天化生之宗氣組成，與肺、脾胃、腎最為相關，《黃帝內經》曰：“氣始而生化，氣散而有形，氣布而蕃育，氣終而象變，其致一也”“正氣存內，邪不可干”。《類經》曰“氣得其和則為正氣”，癌病的發生是在正氣虧虛的基礎上，繼生氣結、血瘀、痰凝等多種病理產物，互相影響，日久而形成，因此氣虛是肺癌發生的根本。上世紀80～90 年代，多名醫家相繼提出“癌毒”概念，認為其不同于一般痰、瘀、熱毒，具有更隱匿、更猛烈、更頑固的特點［2］。癌毒內聚，盤踞體內，形成脈絡組織，勢必耗氣傷陰，掠奪營養，正氣更虛。手術、放化療等治療手段容易損傷周圍臟腑經絡，臟器受損，功能異常，出現氣虛等病理變化，日積月累導致人體氣血陰陽失衡，癌毒更甚。

1.2 痰與肺癌痰是人體津液代謝失常所形成的病理產物，痰隨氣行，易阻滯氣血經絡，日久形成腫塊。其本身也可作為致病因素作用人體，傷及臟腑功能，加重津液代謝障礙，致病廣泛，病勢纏綿，朱丹溪云“百病中多有兼痰者”，痰為百病之源。肺癌病位在肺，肺為華蓋，癌毒侵襲，首傷肺氣，肺失宣發肅降，水液輸布失常，聚而為痰飲水濕。水濕困脾、癌毒本身及治療手段刺激損傷等綜合因素下，脾胃功能失健，水津不布，痰邪內生。肺癌患者多先天不足，腎精虧虛，腎臟為水液輸布之主宰，腎氣虧虛，津液代謝失常，如張介賓云：“其標在肺，其制在脾，其本在腎”。國醫大師周仲瑛［3］認為癌病“始于無形之氣，繼成為有形之質”，強調氣郁致病，重視理氣解郁法。《丹溪心法》記載：“氣血沖和，萬病不生，一有怫郁，諸病生焉”，肯定了氣郁為發病之先導，“氣行則津行，氣滯則津停”，氣郁不化水，水濕停蓄而為痰邪。

1.3 瘀與肺癌瘀血，指體內血液停滯，包括離經之血停積于體內，以及血運不暢，阻滯于經脈及臟腑內。與氣相對而言，血與津液同屬陰液，周流全身發揮滋潤、濡養的作用，生理上互相轉化，病理上互相影響，故有“津血同源”之說。朱丹溪提出的氣血痰瘀學說認為痰瘀兩者互不可分，膠著黏滯，并提出了“痰瘀并存，痰瘀同治”的觀點［4］。唐宗海《血證論》中提出“瘀血在經絡臟腑之間，則結為癥瘕，瘕者或聚或散，氣為血滯，則聚而成形”，可見血瘀與癌病的病因病機相關。有研究［5］表明，肺癌患者血液與一般人相比處于黏稠高凝狀態，是血管內皮細胞、血小板、凝血-抗凝等多種因素多種環節作用的復雜過程，主要與腫瘤細胞產生促凝物質和炎癥因子導致血液黏度增加，腫瘤壓迫血管導致管腔狹窄以及血管內皮損傷、血小板聚集、凝血因子激活有關。血液高凝狀態也為腫瘤的復發和轉移提供了微環境［6-7］：外在刺激或機體自身的炎癥反應被證實能損害正常細胞DNA，引起原癌基因突變而誘發腫瘤；腫瘤細胞與周圍微環境構成的炎性網絡持續浸潤腫瘤局部，從而掩蓋腫瘤細胞，逃脫機體的免疫攻擊，維持和促進腫瘤細胞的生物學行為等。雖然血液“黏、濃、凝、聚”的狀態不能完全等同于中醫學“血瘀”，但其發病機制和臨床表現均符合血瘀診斷［8］。

綜上所述，瘀血是肺癌發生發展的重要病理因素之一，而肺癌的進展又加重了人體血瘀狀態，形成惡性循環。

2 關于肺癌氣虛痰瘀的臨床研究

司富春等［9］通過檢索 1977 年 1 月至 2013 年 7月中國期刊全文數據庫收錄的24 篇肺癌臨床研究文獻，發現肺癌中醫證型共計56 個，其中肺脾氣虛、脾虛痰濕、痰瘀互結、氣滯血瘀、痰熱壅肺、痰濕蘊肺為主要證型，占72.6%；病機要素實證居多，主要為痰濁、水濕、血瘀，占58.33%，虛證占41.67%，主要為氣虛、陰虛。周舟等［10］收集中國中醫科學院廣安門醫院近10年住院及門診100例肺癌術后病例，發現中醫證型與腫瘤分期有關（P＜0.05），其中IA 期、IIA 期以脾肺氣虛證和氣陰兩虛證為主，IB 期、IIB 期、IIIA 期以脾肺氣虛證及痰濕瘀阻證為主；與腫瘤分化程度有關（P＜0.05），其中低分化、中-低分化、中分化、高-中分化以脾肺氣虛，痰濕瘀阻為主，高分化以脾肺氣虛，氣陰兩虛證為主。黃磊［11］收集整理了434 例肺癌病例以探討中醫辨證與現代檢測指標的相關性，歸納得出肺癌的基本病理為痰瘀阻肺，病性主要為痰和瘀，其中Ⅱ期與“氣虛”相關，Ⅲ期與“痰阻”相關，Ⅳ期與“氣虛”“陰虛”“血瘀”相關；肺腺癌依次與“氣虛”“血瘀”“陰虛”相關，鱗癌依次與“痰阻”“陰虛”相關，小細胞肺癌與“痰阻”相關；大細胞癌依次與“陰虛”“痰阻”“血瘀”相關。李本達等［12］對非小細胞肺癌化療患者進行化療前后證候變化研究，發現化療前患者以氣虛痰熱、氣虛血瘀證為多，化療后氣虛痰熱型、氣陰兩虛型減少，氣虛血瘀型、氣滯血瘀型增多，差異有統計學意義（P＜0.05）；鱗癌以氣虛痰熱型為主，腺癌以氣虛血瘀型為主；Ⅲ期氣虛血瘀型較多（14%），Ⅳ期氣虛痰熱型較多（14%）。何佩珊等［13］收集77例年齡大于65歲老年肺癌手術患者，分別統計術前1天、術后1周、術后2 周、術后1 個月中醫辨證分型，結果提示術后氣虛血瘀+其他要素、血瘀+其他要素的例數均較術前增多，術后2周起差異具有統計學意義（P＜0.05）。崔慶麗等［14］調查分析512 例非小細胞肺癌患者中醫證型與EGFR 基因突變狀態相關性，發現中醫證型以脾虛痰濕證（36.1%）、氣陰兩虛（25.8%）居多，EGFR基因檢測結果示18、19、20、21號外顯子總突變人數為248 例，脾虛痰濕證患者突變率最高（68.6%），而陰虛痰熱證、肺郁痰瘀證及氣陰兩虛證中突變率無明顯差異。而王君等［15］進行102 例患者基因突變情況與中醫辨證分型對比研究，提示EGFR突變以氣陰兩虛為主，占34.3%，兩者研究結果差異可能與樣本量、入組病理分型及分期不同有關。因此，目前研究提示肺癌的中醫證型復雜，尚缺乏統一量化標準，不論腫瘤分期、病理分型、治療手段、基因檢測差異，氣虛、痰瘀互結仍是肺癌主要證型，其中痰、瘀為主要病理因素。

3 益氣化痰祛瘀法治療肺癌的臨床應用

3.1 改善癥狀，提高生活質量目前老年人仍然是癌癥的高發群體，因為體質虛弱、基礎疾病多、臟器功能衰退等自身原因而表現出癥狀繁多，治療受限，并發癥及不良反應明顯等特點。褚代芳等［16］收集中晚期肺癌咳喘病例71 例，治療組在常規抗炎基礎上口服三子養親湯聯合桃紅四物湯，結果示治療組咳喘緩解率為80.5%，對照組為57.1%，差異具有統計學意義（P＜0.05）；肺功能、KPS 評分比較差異具有統計學意義（P＜0.05）。單孟俊等［17］將63 例老年非小細胞肺癌患者隨機分為對照組（32 例）、治療組（31 例），前者單純使用化療藥，后者聯合中藥方劑（以六君子湯、沙參麥冬湯為基礎方，配伍半夏、貝母、山慈菇、桃仁、酒大黃等），連續觀察2 個周期，比較兩組肺癌癥狀量表和生活質量量表評分，結果示治療組除咳血和疼痛外，其余各項肺癌癥狀評分均降低（P＜0.01），生活質量評分中各功能和總健康狀況均有不同程度改善（P＜0.05）。

3.2 增強免疫，干預免疫逃逸“免疫監視”的概念認為人體免疫系統可以清除、消滅突變細胞，防止腫瘤的形成，而仍然有一部分突變細胞通過免疫逃逸形成腫瘤，發生轉移。目前研究普遍認為腫瘤的免疫逃逸發生機制為：腫瘤相關抗原表達異常，腫瘤分泌免疫抑制因子及腫瘤缺氧、炎癥環境的作用［18-19］。“邪之所湊，其氣必虛”，中醫學認為腫瘤系整體屬虛，局部屬實，因虛致實，虛實夾雜的疑難病癥，因此馬萌［20］提出辨治腫瘤疾病時，不僅要扶正固本，更要祛除局部邪實。就肺癌而言，益氣即扶正之大法，化痰散結、活血化瘀乃驅邪之要，二者共同作用以增強機體免疫功能，改善腫瘤免疫抑制狀態。王智等［21］證實益氣活血化痰法不僅能有效降低醫院獲得性肺炎患者hs-CRP、TNF-α、IL-6、PCT水平，改善炎癥狀態，還能提高IgG、IgM含量，提高免疫，差異具有統計學意義（P＜0.05）。張恩欣等［22］通過構建Lewis 肺癌小鼠移植瘤模型，測定周岱翰教授益氣化痰方（經驗方），對小鼠肺癌移植瘤的作用，發現5.0 g/kg 益氣化痰方處理組的抑瘤率達68.46%，并且發現相較對照組的CD11b+F4/80+TAMs 占所有CD11b+細胞群比例為（21.81±2.66）%，5.0 g/kg 益氣化痰方處理組所占比例為（6.53±1.57）%，其中 TAMs［23］是被證實具有抑制免疫應答，促進血管生成等生物學活性的物質，因此益氣化痰方可能通過抑制TAMs 活性，激活免疫反應，發揮抗腫瘤作用。

3.3 減毒增效，保障周期治療對于早期肺癌可手術切除者，益氣扶正與祛除標實并舉，完善圍手術期防護，平調陰陽，促進康復［24］。何萍等［25］探討自擬益氣化瘀方對33 例Ⅲ期肺癌放療患者生命質量的影響，發現自擬方可改善放療患者食欲、精神、睡眠，減輕治療的副作用。自擬方由黃芪、白術、木通、茯苓、魚腥草、夏枯草、五靈脂、三棱、莪術、陳皮、肉桂組成，她認為該方宏觀上益氣治本、活血化瘀、祛痰止咳治標，微觀上抗輻射損傷，消炎解毒，促進骨髓造血，提高免疫力等。劉啟歐等［26］將移植瘤模型裸鼠隨機分為模型組、順鉑組、聯合用藥組及益氣除痰方低、高劑量組，觀察各組瘤體體積及重量差異，并檢測腫瘤組織中ATF6、XBP1 表達，結果提示益氣除痰方能通過下調內質網應激反應相關蛋白ATF6、XBP1 的表達，充分暴露腫瘤細胞，抑制其增殖，與化療藥物順鉑聯用能起到增效作用。張威等［27］認為晚期肺癌患者脾虛為本，痰凝、血瘀為實，主張健脾益氣，化痰散結，祛瘀通絡為基本治療方法，并自擬益氣化痰湯聯合姑息性化療治療94 例晚期肺癌患者，聯合化療組在生活質量評定、臨床療效緩解、降低不良反應發生率方面具有優勢。

3.4 改變微環境，控制復發轉移有研究［28］表明肺癌細胞周圍缺氧、酸性、炎癥等微環境對癌細胞的侵襲、黏附、增殖、復發、轉移等有重要促進作用。通過干預腫瘤細胞微環境抑制其生長已成為當下研究的熱點。中醫認為肺癌的發生機制是臟腑功能虧虛，氣血陰陽失衡，導致痰濕、瘀血等多種病理產物聚集，構成腫瘤細胞生存內環境。這與現代醫學的微環境概念相吻合，例如現代醫學研究［29］認為肺癌正氣虧虛的病機與腫瘤免疫逃逸機制，肺癌中瘀血之邪與血液高凝狀態，痰濕邪氣生性黏滯與腫瘤細胞分泌的黏附因子以及形成的炎性網絡等方面均有相符之處。因此中醫復方益氣化痰祛瘀之法通過不同機制共同發揮改變腫瘤微環境，從而抑制其復發轉移的作用。劉聲等［30］對C57BL/6 小鼠Lewis 肺癌動物模型分別給予活血藥、益氣活血藥、環磷酰胺，動態觀察各組小鼠脾Th17/Treg 細胞百分比及CD4+T 淋巴細胞Foxp3、RORγt mRNA 表達水平，結果發現除益氣活血藥外，其余兩組小鼠脾Th17/Treg 細胞隨時間延長均有上升，且差異具有統計學意義（P＜0.05），Th17 與 Treg 細胞關鍵轉錄分子 RORγt、Foxp3 呈現出與Th17和Treg細胞正相關性改變，因此益氣活血藥對腫瘤炎性微環境的抑制作用優于單純活血藥及環磷酰胺。呂卓等［31］研究益氣除痰方對缺氧人臍靜脈內皮細胞血管新生作用的相關實驗顯示，益氣除痰方能抑制缺氧狀態缺氧人臍靜脈內皮細胞增殖，促進細胞凋亡，抑制管腔形成，降低遷 移 能力 ，并能 下調 HIF-1α、VEGFA、VEGFR2、PI3K、AKT、p-AKT 蛋白表達，參與調控 VEGF 多種相關通路。

4 小結與展望

本研究嘗試從中醫理論、實驗研究及臨床應用等方面論證中醫益氣化痰祛瘀法治療肺癌的可行性及有效性。發現對于肺癌的中醫辨證分型研究頗為豐富，主張扶正驅邪為統一大法，而復方治療肺癌的定性研究較少，這可能與癌病病程遷徙、病機復雜、病理因素繁雜有關，也一定程度上暴露了中藥方劑應用經驗性強，可變因素多，復制性較弱等缺點，因此未來研究可嘗試將中醫四診內容與現代診療指標相結合，提高中醫證型的規范化，尋求科學統一的中藥處方，利用先進的制藥手段豐富中藥方劑劑型，提高可控性和可操作性，并開展多中心、大樣本臨床研究，以推進中醫藥在抗腫瘤領域的發展。