老年醫(yī)學(xué)研究進展述評*

張新軍

(四川大學(xué)華西醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)中心·國家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，四川 成都 610041)

隨著社會經(jīng)濟發(fā)展和人群壽命延長，我國整體上已進入老齡化社會。與世界經(jīng)濟發(fā)達國家相比，我國人口老齡化的顯著特征是老齡人口基數(shù)大、增長速度快，高齡化趨勢明顯，養(yǎng)老、醫(yī)療等社會資源的需求增加對經(jīng)濟發(fā)展帶來的負(fù)擔(dān)和壓力明顯增大，而這一進程與經(jīng)濟社會發(fā)展速度總體上不相匹配，"未富先老"矛盾突出。實現(xiàn)健康老齡化目標(biāo)有賴于涉老相關(guān)行業(yè)和機構(gòu)進行針對老年疾病、醫(yī)養(yǎng)結(jié)合、社會保障等領(lǐng)域的戰(zhàn)略研究和策略實施。老年醫(yī)學(xué)作為老年學(xué)的分支之一，也是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的重要組成部分，有其鮮明的自身特征和發(fā)展規(guī)律。現(xiàn)代老年醫(yī)學(xué)重點關(guān)注隨年齡增長機體的衰老性變化，從細(xì)胞、器官和個體等多個層面研究衰老發(fā)生發(fā)展的調(diào)控機制和影響因素，從疾病預(yù)防、臨床診治和康復(fù)照護等方面研究老年疾病的進展規(guī)律和功能影響，從個體、家庭、社區(qū)、養(yǎng)老照護到醫(yī)療康復(fù)機構(gòu)的網(wǎng)絡(luò)化組織探討老年人群醫(yī)養(yǎng)結(jié)合和健康維護模式，促進疾病康復(fù)和機體功能保存，實現(xiàn)健康老齡化的總體目標(biāo)。近年來，老年醫(yī)學(xué)研究熱點集中于老化和衰老、老年相關(guān)疾病等領(lǐng)域，重點關(guān)注失能半失能和高齡衰弱人群，在防止早衰、疾病防治和健康促進等方面進行了積極探索。

1 細(xì)胞衰老的分子機制研究

衰老是生命的基本特征，是隨著時間推移，細(xì)胞、器官和個體發(fā)生功能下降、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和應(yīng)激能力減退，且不可逆轉(zhuǎn)的現(xiàn)象。通常衰老的發(fā)生是由基因和環(huán)境共同作用導(dǎo)致的結(jié)果。細(xì)胞衰老過程與細(xì)胞周期調(diào)控、相關(guān)信號通路作用有關(guān)，涉及DNA損傷、端粒短縮、氧化應(yīng)激、炎性細(xì)胞因子作用等復(fù)雜機制[1]。

DNA損傷與細(xì)胞衰老有直接關(guān)系。DNA損傷主要表現(xiàn)為DNA雙鏈斷裂(double-strand break, DSB)激活DNA損傷反應(yīng)(DNA damage response, DDR)通路。DDR發(fā)揮檢查點功能以阻止細(xì)胞周期進程，如果DNA損傷持續(xù)存在，導(dǎo)致DDR 信號延長造成細(xì)胞周期停滯而發(fā)生細(xì)胞衰老[2]。一些DDR因子在DNA損傷部位聚集，并形成細(xì)胞學(xué)上可檢測到的由染色質(zhì)修飾(如組蛋白H2AX的磷酸化)和與之相關(guān)的蛋白質(zhì)(包括MDC1、53BP1和ATM)組成的核病灶[3]。

端粒縮短是誘導(dǎo)細(xì)胞衰老的最早也是最具特征性的機制之一。端粒封頂因子或保護性結(jié)構(gòu)的缺失使極短的端粒類似于單端DSB，從而觸發(fā)DDR，這與DNA DSB觸發(fā)的DDR非常相似。一個或幾個DDR信號端粒足以觸發(fā)復(fù)制性細(xì)胞衰老[4]，而端粒酶的強制表達可防止細(xì)胞衰老并促進細(xì)胞無限增殖[5]。隨著端粒DSB的持續(xù)存在，細(xì)胞衰老得以建立和維持。因此，在端粒處持續(xù)的DDR激活是細(xì)胞衰老的觸發(fā)因素，在增殖細(xì)胞的端粒縮短和非增殖(靜止或終末分化)細(xì)胞的端粒DNA損傷時都可能發(fā)生，與端粒長度無關(guān)[6]。

衰老細(xì)胞中氧化應(yīng)激的增加與功能失調(diào)的線粒體的積累有關(guān)。衰老細(xì)胞的特點是線粒體質(zhì)量、膜電位和線粒體形態(tài)的變化[7]。功能失調(diào)的線粒體可能在衰老過程中發(fā)揮重要作用，因為線粒體去乙酰化酶(一組進化上保守的蛋白質(zhì)，調(diào)節(jié)不同物種的衰老)的缺失，以及線粒體功能的抑制觸發(fā)衰老發(fā)生[8]。線粒體功能障礙相關(guān)的衰老表現(xiàn)出一種獨特的細(xì)胞非自主程序，可能與衰老動物中觀察到的代謝改變和異常脂肪細(xì)胞分化有關(guān)[8]。

衰老細(xì)胞發(fā)揮其多效性生物功能的一個潛在機制是以細(xì)胞因子、趨化因子、生長因子和細(xì)胞外基質(zhì)蛋白酶為特征的衰老相關(guān)分泌表型(senescence-associated secretory phenotype，SASP)程序的轉(zhuǎn)錄激活，這可能會自我增強衰老或影響衰老細(xì)胞的局部組織微環(huán)境，也可能影響整個機體。SASP激活是伴隨衰老建立的一個動態(tài)過程。核心SASP程序主要包括白細(xì)胞介素(interleukin, IL)-6、CXC趨化因子配體8和單核細(xì)胞趨化蛋白(monocyte chemotaxis protein, MCP)1，在所有類型的體外產(chǎn)生的衰老細(xì)胞中均有報道[9]。近期研究認(rèn)為外泌體是SASP旁分泌衰老效應(yīng)及其促瘤特性的關(guān)鍵介質(zhì)[10]。

2 衰老與老年性疾病研究

老年疾病是個體進入老年期后細(xì)胞、組織和器官在增齡性改變基礎(chǔ)上受到神經(jīng)體液因子、激素水平及免疫調(diào)節(jié)功能等改變而發(fā)生病理性變化出現(xiàn)的臨床癥狀體征表現(xiàn)。生活環(huán)境、家庭社會支持和心理情緒因素對老年疾病的發(fā)生也有重要影響。衰老引起的器官功能衰退和應(yīng)對外部壓力的適應(yīng)能力下降，使得老年人易患各種與衰老相關(guān)的疾病。臨床常見的高血壓、冠心病、腦卒中等心腦血管疾病，帕金森病和阿爾茨海默病等神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，白內(nèi)障和聽力下降等感覺器官疾病，以及慢性阻塞性肺病、糖尿病和惡性腫瘤性疾病大多發(fā)生于老年人，且發(fā)病率隨年齡增加而上升。上述老年性疾病的高致死致殘率和對治療反應(yīng)性下降的特點，嚴(yán)重威脅老年人群健康和生活質(zhì)量。器官老化和機體衰老是發(fā)生老年性疾病的獨立危險因素。

研究者總結(jié)了衰老的9個特征，包括基因組不穩(wěn)定性、端粒短縮、表觀遺傳改變、蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)丟失、營養(yǎng)感應(yīng)信號失調(diào)、線粒體功能損傷、細(xì)胞衰老、干細(xì)胞衰竭和細(xì)胞間聯(lián)系改變等方面[11-12]。目前對個體衰老機制及其與老年疾病發(fā)生發(fā)展關(guān)系的研究主要集中在以下幾個方面：

衰老的遺傳機制。研究揭示表觀遺傳主要通過DNA甲基化改變、組蛋白修飾和非編碼RNA等三種機制調(diào)控衰老過程，上述機制在生長、發(fā)育和代謝等眾多生命過程中發(fā)揮著極其重要的調(diào)控作用[13-15]。帕金森病和阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)是老年人群中常見的兩種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。關(guān)于這兩類疾病的機制、診斷及治療的研究在國內(nèi)外老年醫(yī)學(xué)領(lǐng)域一直占據(jù)重要地位。研究發(fā)現(xiàn)，DNA甲基化與上述衰老相關(guān)疾病有著密切關(guān)聯(lián)。研究提示，5-甲基胞嘧啶和5-羥甲基胞嘧啶在AD患者的海馬體中呈現(xiàn)顯著下降[16]；在Dnmt1 突變的小鼠中，衰老相關(guān)的學(xué)習(xí)和記憶功能損傷與低水平的DNA甲基化相關(guān)[17]；在不同類型的腫瘤性疾病中，DNA呈低水平甲基化狀態(tài)[18]。研究顯示DNA甲基化表現(xiàn)為低水平變化是引起衰老相關(guān)疾病發(fā)生增加的重要原因。目前研究明確組蛋白修飾包括組蛋白乙酰化、磷酸化、甲基化和泛素化等。不同修飾狀態(tài)的組蛋白，均能調(diào)控細(xì)胞的衰老過程[19-20]。通過對多種生物體以及人類等不同模型中的研究表明，非編碼RNA與衰老過程有著密切的相關(guān)性[21-22]。上述通過對細(xì)胞或個體多重組學(xué)的研究，尤其是對健康長壽老人通過新一代測序技術(shù)進行的遺傳分析，使人們對與衰老相關(guān)的基因有了初步了解。針對這些相關(guān)基因的研究，對揭示人類衰老過程特征和相關(guān)疾病起因及發(fā)展轉(zhuǎn)歸提供了重要的認(rèn)識基礎(chǔ)。

血管衰老的分子基礎(chǔ)研究。隨著年齡增長，血管內(nèi)皮和平滑肌細(xì)胞均可發(fā)生結(jié)構(gòu)和功能改變，促進血管老化。通過對血管衰老的生物標(biāo)記物研究，顯示在老化血管內(nèi)皮細(xì)胞中一氧化氮(nitric oxide, NO)合酶表達降低，導(dǎo)致NO減少進而抑制內(nèi)皮祖細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞功能[23]。端粒縮短被認(rèn)為是細(xì)胞衰老的明確標(biāo)志，NO可通過刺激端粒酶活性、上調(diào)SIRT1表達等機制對抗氧化應(yīng)激引起的內(nèi)皮細(xì)胞衰老。越來越多的證據(jù)表明血管內(nèi)皮功能障礙在AD發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用。內(nèi)皮NO生成能力下降，可增加腦組織淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein, APP)水平，促進小膠質(zhì)細(xì)胞激活，加重淀粉樣蛋白誘導(dǎo)的認(rèn)知功能損害[24]。除了認(rèn)知功能障礙和AD，血管衰老和病變是眾多衰老相關(guān)疾病的共同基礎(chǔ)，研究血管衰老機制及其干預(yù)措施可能成為認(rèn)識和干預(yù)衰老相關(guān)性疾病的切入點。

能量限制與延緩衰老的機制研究。部分研究發(fā)現(xiàn)能量限制與個體壽命延長有關(guān)，其調(diào)控機制也可能與表觀遺傳相關(guān)[25]。代謝速度可能與衰老進程密切相關(guān)，但能量限制是否確切延長壽命尚未定論。

腸道菌群與衰老相關(guān)疾病研究。研究顯示腸道菌群失調(diào)與肥胖、代謝性疾病和高血壓等心血管疾病相關(guān)，確切發(fā)病和調(diào)控機制有待進一步研究。腸道微生態(tài)的改變與衰老關(guān)系的研究，是探索和認(rèn)識衰老及其相關(guān)疾病發(fā)生機制的新領(lǐng)域。

3 老年綜合征研究

臨床上常見多種疾病或多種因素導(dǎo)致老年人發(fā)生同一種臨床表現(xiàn)，有別于確切的器官或系統(tǒng)性疾病，這種臨床表現(xiàn)既無確切的發(fā)病部位，也無法用傳統(tǒng)的疾病名稱來定義，通常以軀體或認(rèn)知功能下降、營養(yǎng)狀況不良、視聽覺功能衰退、負(fù)性心理情緒問題等作為表現(xiàn)形式，需要通過全面評估和多學(xué)科對癥治療以維護或延緩進行性功能衰退。這一類老年特有的疾病狀態(tài)被稱為老年綜合征(geriatric syndrome，GS)。研究者將GS歸納為以下幾方面："I"表現(xiàn)：運動障礙(immobility)、失禁(incontinence)、失智(intellectual impairment)、穩(wěn)定性差(instability)、免疫缺陷(immune deficiency)等；"D"表現(xiàn)：癡呆(dementia)、譫妄(delirium)、抑郁(depression)、吞咽障礙(dysphagia)等；"P"表現(xiàn)：疼痛(pain)、壓瘡(pressure sore)、多重用藥(polypharmacy)等；其他表現(xiàn)：便秘(constipation)、營養(yǎng)不良(malnutrition)、衰弱(frailty)、肌少癥(sarcopenia)等。與傳統(tǒng)老年慢性疾病相比，GS對身心健康和生活質(zhì)量的影響更為嚴(yán)重，是老年人群疾病狀態(tài)下最常見的臨床表現(xiàn)，也是導(dǎo)致老年人失能、生活質(zhì)量下降、住院增加甚至致死致殘的主要原因。現(xiàn)代老年醫(yī)學(xué)的重要進展之一就是將老年綜合征的篩查、高危人群管理和綜合干預(yù)融入傳統(tǒng)醫(yī)療體系，將其作為維護和增進老年健康的重要內(nèi)容[26]。

傳統(tǒng)的醫(yī)學(xué)評估方式如病史采集、體格檢查和實驗室輔助檢查手段很難滿足對老年綜合征篩查評估的需要。上世紀(jì)八十年代美國國家健康研究院主導(dǎo)進行了"老年綜合評估"(comprehensive geriatric assessment，CGA)的研究和評估工具開發(fā)，采用多學(xué)科團隊方法評估老年人軀體及認(rèn)知狀況、疾病和功能狀態(tài)、心理健康和社會環(huán)境狀況等方面，據(jù)此制定綜合干預(yù)計劃，并以維持和促進老年人健康和功能狀態(tài)為目標(biāo)。以CGA為基礎(chǔ)的GS多學(xué)科綜合干預(yù)策略，是現(xiàn)代老年醫(yī)學(xué)的核心技術(shù)，也是老年疾病管理進展的里程碑[27]。現(xiàn)在，CGA技術(shù)已在西方國家的GS和老年慢性疾病管理領(lǐng)域得到普遍應(yīng)用，在我國老年人群的疾病防治中尚處于初始階段，認(rèn)識水平和推廣應(yīng)用都有待加強。老年醫(yī)學(xué)工作者應(yīng)熟知CGA技術(shù)是老年醫(yī)學(xué)科的必備核心技術(shù)，是篩查GS的有效手段。在患者入院時、院內(nèi)診療過程中和出院隨訪中均應(yīng)進行CGA。社區(qū)醫(yī)療機構(gòu)、老年醫(yī)養(yǎng)結(jié)合和中長期照護機構(gòu)也應(yīng)常規(guī)開展CGA初篩，將其作為醫(yī)養(yǎng)護一體化管理模式中的重要組成部分。

4 小結(jié)

老年醫(yī)學(xué)是一門新興綜合性學(xué)科。從研究人類細(xì)胞衰老的機制入手，認(rèn)識人體器官結(jié)構(gòu)與功能老化性改變，研究老年疾病發(fā)生發(fā)展的規(guī)律，以CGA工具評估GS對老年人群疾病狀態(tài)、功能保存、生活質(zhì)量和社會適應(yīng)等諸多方面的影響，從而制定全方位綜合性管理策略，最終實現(xiàn)健康老齡化的目標(biāo)。