初始不可切除結直腸癌肝轉移患者綜合治療進展

王培培 吳斌

結直腸癌是一種常見的惡性消化道腫瘤，近年來發病率和死亡率呈逐年上升趨勢［1］。根據2018年國家癌癥中心發布的數據，結直腸癌已經成為了中國女性第三大癌癥、男性第四大癌癥［2］。結直腸癌在美國是第二大常見的癌癥死亡原因。肝臟是結直腸癌最常見的遠處轉移部位。約15%～25%的患者在初診時即發現結直腸癌肝轉移（colorectal liver metastases，CRLM）［3］。其中約20%～30%的結直腸癌肝轉移患者初始可切除。對于這部分患者手術后仍有50%～60%會發生復發。占絕大多數的潛在可切除和不可切除結直腸癌肝轉移患者如何通過化療、靶向治療、免疫治療、手術治療等綜合治療后獲益，是我們臨床工作的研究重點［4］。

一、診療現狀

目前，臨床上肝轉移灶（liver metastases，LM）不可切除應符合：（1）轉移灶侵犯或者位于大血管附近，包括肝后下腔靜脈、門靜脈分叉處和3支肝靜脈的所有主干；（2）肝內轉移灶同時累及門靜脈分支與肝靜脈分支；（3）術前評估手術切除肝組織較多，殘余肝容積≤30%～50%，或者經評估術后出現肝衰竭［5］。通過對比2020年中國臨床腫瘤學會（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）V4版和2020年美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）V6版指南，我們可以發現有關初始不可切除結直腸癌肝轉移的一些共識。首先推薦所有肝轉移患者接受多學科協作治療（multidiscilinary team，MDT）。對臨床或超聲/CT檢查懷疑肝轉移時，建議行肝臟增強MRI檢查。對初始無法手術切除的結直腸癌，推薦檢測患者KRAS及NARS基因、BRAF基因狀況。對于初始不可切除結直腸癌肝轉移患者，經MDT討論可進行轉化治療，推薦術前化療或化療聯合靶向藥物治療。對于結直腸癌原發灶無出血、梗阻癥狀合并始終無法切除的肝轉移的患者是否必須切除原發灶目前仍有爭議。

結合指南及臨床實際工作，目前臨床主流觀點認為對初始不可切除結直腸癌肝轉移患者一般先行化療聯合靶向治療轉化治療，部分患者轉移灶可轉變為可外科切除。對于轉化治療成功的患者進行手術切除。這部分轉化治療成功的患者肝轉移灶經手術切除后5年生存率可超過30%［6］，與單純姑息治療的患者相比明顯提高。不可切除結直腸癌肝轉移灶其5年生存率低于20%［7］。對這類患者臨床上主張以延長生存期為目的，治療過程中若出現梗阻、出血、穿孔等原發灶常見并發癥，可考慮姑息性原發灶切除。

二、化療聯合靶向治療進展

西妥昔單抗（cetuximab）和貝伐珠單抗（bevacizumab）自2004年被批準用于治療轉移性結直腸癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）以來，多項研究證實化療聯合靶向藥物對于mCRC患者的生存延長獲益明顯［8］。NCCN指南和CSCO指南也建議對于初始不可切除CRLM患者，如進行轉化治療，推薦術前化療或化療聯合靶向藥物治療。2018年法國一項多中心回顧性研究［9］（EREBUS隊列）報道了對初始不可切除轉移性結直腸癌（mCRC）和野生型KRAS患者使用西妥昔單抗治療，探討西妥昔單抗治療的安全性和對患者生存情況影響。隊列中所有患者的中位無進展生存期為9.2（8.5～9.8）個月，LM切除患者的中位無進展生存期為13.0（11.6～15.1）個月。所有患者中位OS為23.0（20.6～26.3）個月，對于轉化治療后行LM切除的患者，中位OS超過36個月。

一項前瞻性、單臂Ⅱ期臨床研究［10］評估了貝伐珠單抗聯合XELOX（卡培他濱和奧沙利鉑）用于不可切除肝轉移結直腸癌患者新輔助治療的療效和安全性。其研究結果表明無法切除的轉移性結直腸癌患者對貝伐珠單抗聯和XELOX耐受性及安全性較好。

帕尼單抗是第一種完全人源化單克隆抗體，靶向作用于表皮生長因子受體。使用帕尼單抗聯合FOLFOX或帕尼單抗+FOLFIRI用于多發的或不可切除肝轉移患者的一項多中心非盲的二期臨床研究中［9］，報道了帕尼單抗+FOLFOX和帕尼單抗+FOLFIRI可用于KRAS野生型的77例初始不可切除肝轉移患者的一線治療。入組CRLM患者中FOLFOX組和FOLFIRI組分別45%和59%轉化治療成功，患者LM接受手術切除。

抗EGFR單抗單獨或聯合伊立替康目前被認可作為KRAS野生型的標準三線治療無法切除的轉移性結直腸癌。由于伊立替康的毒副作用，在三線治療中很難實施。一項多中心的Ⅱ期臨床研究報道西妥昔單抗和S-1聯合用于治療KRAS野生型CRLM患者，這些患者既往都曾接受氟尿嘧啶+奧沙利鉑+伊立替康三藥聯合化療［10］。入組患者總緩解率（overall response rate，ORR）為29.7%，疾病控制率（disease control rate，DCR）為73%。患者在用藥過程中耐受性良好，西妥昔單抗和S-1聯合用藥可嘗試作為三線治療的選擇方案。

約15%的患者可以通過全身化療將初始CRLM轉化為可外科切除。一項歐洲多中心Ⅱ期試驗報道通過應用肝動脈灌注（hepatic arterial infusion，HAI）+氟尿嘧啶+奧沙利鉑+伊立替康三藥聯合化療+西妥昔單抗轉化治療成功率提高到30%［11］。在患者身體耐受的情況下，首選推薦患者行三藥化療，并根據腫瘤部位及KARS、NRAS情況選擇合適的靶向藥物。但三藥化療聯合靶向治療需關注患者一般情況，警惕藥物毒副作用。

瑞格菲尼是一種口服多靶點磷酸激酶抑制劑，其靶向作用涉及腫瘤血管生成和腫瘤細胞增殖的多個蛋白激酶，包括VEGFR1-3，TIE-2等［12］。已證明對轉移性結直腸癌患者的生存有益［13］。目前指南已推薦瑞格菲尼作為CRLM患者的三線治療。其常見的藥物不良反應為乏力/疲乏（≥30%）、食欲減低、發音困難等。一項多中心隨機對照Ⅱ期臨床試驗KSCC1402/HGCSG1402，研究在使用瑞格菲尼期間口服地塞米松能否可以減輕患者副反應。將患者分為口服地塞米松組和安慰劑對照組，發現預防性口服地塞米松組等級≥2的疲勞和/或不適的副反應發生率顯著降低（P＜0.05）。臨床上對于使用瑞格菲尼作為三線治療的患者可考慮預防性口服地塞米松，可有效改善瑞格菲尼相關的疲勞/不適。

有研究報道酪氨酸激酶抑制劑誘導的甲狀腺功能減低可延長部分癌癥患者生存［14-15］。瑞格菲尼是否會誘導CRLM患者出現甲狀腺功能減低？瑞格菲尼誘導的甲狀腺功能減低是否會影響CRLM患者的預后？2019年一項來自韓國的前瞻性臨床研究結果顯示［16］：在68例初始不可切除CRLM患者使用瑞格菲尼后出現亞臨床型甲狀腺功能減退患者39例（57.4%），甲狀腺功能減退11例（16.2%）。癥狀型甲狀腺功能減退患者與亞臨床甲狀腺功能減退患者相比，平均PFS分別為9.1和3.8個月（P=0.018）；中位OS：19.2個月vs.9.4個月（P=0.012）。癥狀型甲狀腺功能減退患者與甲狀腺功能正常者中位PFS為9.1個月vs.1.8個月（P＜0.001）；中位OS 19.2個月vs.4.7個月（P=0.001）。瑞格菲尼誘導的甲狀腺功能減低狀態可能會影響CRLM患者的臨床預后。我中心建議接受瑞戈替尼治療的CRLM患者應積極監測甲狀腺功能狀態。

三、免疫治療進展

目前FDA批準將帕博利珠單抗（Pembrolizumab）和納武利尤單抗（Nivolumab）推薦為dMMR/MSI-H的進展期結直腸癌患者標準治療失敗后的末線治療方案。近期發表在《Nature Medicine》的一篇荷蘭的多中心前瞻性隨機對照研究［17］。通過對早期的結直腸癌患者行新輔助免疫治療，在接受納武利尤單抗新輔助治療的患者（20個dMMR和15個pMMR腫瘤）中，20例dMMR患者中12例病理完全緩解。有趣的是在pMMR的早期結腸癌患者中，有2例患者也達到PR，此研究針對于Ⅱ期及Ⅲ期結腸癌患者。在2020年的ASCO會議上，有關“K藥”的keynote 177三期臨床研究進行了報道，此研究為第一個MSI-H一線帕博利珠單抗對比標準治療（化療±bev或cet）的Ⅲ期研究［18-25］。與單純化療/靶向治療比較，帕博利珠單抗一線免疫治療MSI-H型mCRC患者，可以顯著改善患者的PFS。中位PFS從8.2個月延長到16.5個月（HR：0.6，P=0.0002）。帕博利珠單抗應成為MSI-H mCRC的新型一線標準治療［19］。在臨床工作中，MSI-H及dMMR的患者相對較少，而對于MSS的mCRC的患者的免疫治療的探索也在繼續。Fran?ois Ghiringhelli團隊在ASCO會議上口頭報道了一項Ⅰb期臨床研究的中期結果，通過Durvalumab和Tremelimumab聯合FOLFOX一線治療RAS突變型mCRC患者［20］，PD-L1阻斷劑聯合CTLA-4阻斷劑探索性治療MSS的患者，從不良事件角度，三聯治療安全可行。三聯治療6個月PFS率為62.5%，1年PFS率為50%，ORR達62.5%（CR為31.3%）證明了三聯治療的初步抗腫瘤活性。相信以后陸續會有免疫治療用于晚期結腸癌的高質量臨床研究發表。

四、原發灶切除研究進展

對于出現梗阻、出血、穿孔等原發灶常見并發癥時，臨床多推薦行姑息性切除原發灶。對于結直腸癌原發灶無出血、梗阻癥狀合并始終無法切除的肝轉移的患者是否必須切除原發灶目前仍有爭議。本中心的臨床經驗是對于始終無法切除的肝轉移的患者，在沒有梗阻、出血、穿孔等原發灶并發癥情況下，不建議進行原發灶切除，筆者認為無法做到R0切除，無法改變患者的總體OS。此外，除手術本身存在圍手術期并發癥風險，也會影響到化療等全身治療的進行。近期的臨床研究也就此問題進行了一些報道。一項多中心前瞻性隨機對照研究顯示，將納入研究的48例原發性無癥狀的同時性不可切除CRLM患者分為兩組，一組行原發灶腫瘤切除+全身化療，另一組僅行化療。原發灶切除組患者的2年腫瘤特異性生存期（cancer specific survival，CSS）較化療組相比明顯提高（72.3%vs.47.1%，P＜0.01），而兩組患者的OS差異無統計學意義［21］。一項納入147例患者的回顧性研究結果顯示，納入患者分為原發灶切除組（91例）和非外科治療組（56例），通過多變量Cox分析，原發灶切除組的中位生存期明顯長于非外科治療組（21.8個月vs.17.0個月，P=0.01），但兩者總生存期無相關性（P=0.06）［22］。一項國內回顧性研究，納入194例不可切除的轉移性結直腸癌患者，了解原發性腫瘤切除對不可切除晚期結直腸癌患者總生存期的影響。125例接受姑息性切除，69例僅接受化療。結果顯示：對于左半結腸癌患者，原發性腫瘤切除延長了8個月的中位總生存時間（姑息性切除vs.無姑息性切除：22個月vs.14個月，P=0.009）；然而，對于右半結腸癌患者，姑息性切除并沒有獲益（12個月vs.10個月，P=0.910）。左半結腸癌患者可能受益于原發性腫瘤切除術的總生存率。

五、局部治療進展

為了肝轉移灶治療的徹底性，手術R0切除優于局部治療。對于大多數無法手術切除的肝轉移灶，可采用射頻或微波消融等方式對局部病灶加以控制。經動脈化療栓塞術是一種有效的微創治療方法，廣泛應用于不能切除的結直腸癌肝轉移。然而，化療栓塞誘導低氧微環境，增加新生血管生成，可能促進早期進展。聯合血管生成抑制劑如貝伐珠單抗是否可以提高經動脈化療栓塞的療效。6例CRLM患者使用貝伐珠單抗聯合經肝動脈化療栓塞，患者耐受性良好，疾病控制率為83%，生活質量得到明顯改善［23］。來自國內復旦大學腫瘤醫院一項回顧性研究，納入了81例化療效果不佳的晚期結直腸癌患者行TACE（transcatheter arterial chemoembolization），化療方案A組為雷替曲塞+奧沙利鉑+吡柔比星，B組氟脲苷+奧沙利鉑+吡柔比星。兩治療組的OS差異無統計學意義，兩組均未發生治療相關性死亡，兩組患者不良反應比較差異無統計學意義［24］。

發表在《J Natl Cancer Inst》的一項歐洲多中心的隨機Ⅱ期臨床研究，納入了119例不可切除結直腸癌肝轉移患者，隨機分為2組，1組行射頻消融等局部治療+全身化療等系統治療，另一組僅行全身化療。其研究結果提示積極局部治療組的OS為45.6個月，而僅全身治療組為40.5個月（P＜0.01）。臨床上積極的局部治療可能在一定程度上延長結直腸癌肝轉移患者的OS［25］。丹麥一項納入45例初始不可切除肝轉移患者的臨床研究，采用奧沙利鉑肝內動脈灌注化療+全身5-Fu治療，對于KRAS野生型聯合西妥昔單抗。58%的患者從初始不可切除轉變成可切除肝轉移灶。入組患者平均OS為38.7個月，PFS為12.9個月［26］。

電化療是化療藥物與可逆細胞膜電穿孔相結合的一種新型消融技術。既往多用于皮膚腫瘤的治療，一項前瞻性的研究報道術中電化療治療無法切除的結直腸肝轉移。此研究中應用博萊霉素為基礎的電化療聯合開腹肝轉移灶切除術。根據術中探及肝轉移灶的部位及大小，電化學治療是通過針形電極在術中直視下觸及轉移瘤。研究中有5名患者行電化學治療，無術中并發癥的發生，這5例患者有4例無進展生存期在6個月以上［27］。

由于全肝放射耐受劑量遠低于腫瘤細胞所需致死劑量，放射治療的定位多為姑息治療。但隨著放療技術的不斷更新，放射治療能夠為CRLM患者提供更多的選擇。意大利的一項多中心前瞻性二期臨床研究驗證了立體定向體放射治療不可切除肝轉移灶是安全有效的［28］。2019年一項納入472例初始不可切除CRLM患者的多中心隨機對照研究，發現選擇性內放射治療聯合改良FOLFOX（mFOLFOX6）化療比單純全身化療相比可以提高患者初始不可切除肝轉移灶的切除率［29］。

六、問題與展望

初始不可切除CRLM患者身體耐受的情況下，推薦患者化療聯合靶向治療，并需根據原發腫瘤部位、KARS、NRAS情況、身體一般情況選擇合適的靶向藥物。HAI作為二線治療，聯合全身化療仍然能提供較高的緩解率，且患者耐受性較好。對于結直腸癌原發灶無出血、梗阻癥狀合并始終無法切除的肝轉移的患者是否必須切除原發灶目前仍有爭議。令人興奮的是，近年有關初始不可切除CRLM的前瞻性隨機對照研究報道越來越多。未來希望隨著高質量的前瞻性臨床研究的報道，能使更多CRLM患者從綜合治療中獲益。