兒童泌尿系結石病因研究進展

李夢鑫，張犁，丁景泉，賈弘乾，徐彥，朱清毅，顧曉箭

(南京中醫藥大學附屬醫院，江蘇 南京 210029)

0 引言

兒童泌尿系結石是世界范圍內特別是發展中國家一個重要的健康問題，常導致嚴重的臨床癥狀，危重者可能出現臟器功能衰竭甚至引起患兒死亡[1]。自21世紀以來，兒童泌尿系結石發病率正在飛速提升，特別是2008年“三聚氰胺”事件后，在全國嬰幼兒的結石篩查中，相當數量的“自發結石”被發現[2]。有研究顯示，在我國新疆部分地區住院的泌尿系結石患者中，兒童患者的占比甚至超過了成人[3]。結石的高復發率是困擾患兒的主要問題。兒童結石3年復發率高達50%，遠高于成人[4]。兒童泌尿系結石的病因研究正逐漸成為泌尿外科醫師及相關研究者關注的重點。本文結合近年來國內外相關文獻，對兒童泌尿系結石的病因研究進展進行回顧與分析，現報道如下。

1 代謝因素

絕大多數的泌尿系結石患兒存在代謝紊亂問題，歐洲泌尿外科學會及美國泌尿外科學會等指南將兒童泌尿系結石列為高風險結石，推薦進行全面性的代謝評估，為結石的防治提供幫助[5-7]。兒童泌尿系結石的代謝風險因素主要包括高鈣尿、高草酸尿、低枸櫞酸尿及胱氨酸尿等[6]。

1.1 高草酸尿癥

高草酸尿癥是草酸鈣結石患兒最常見的代謝風險因素。尿液中草酸鈣的溶解度是產生結晶體的決定因素，其受尿液草酸鹽濃度升高的影響是等摩爾尿鈣濃度升高的10倍[8]。目前，通常將高草酸尿癥分為原發性、腸源性及食源性3種。

原發性高草尿癥(PH)是一種先天性的常染色體隱性遺傳疾病，表現為草酸和乙二酸代謝缺陷，根據其基因缺陷的不同可分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型。Ⅰ型是由于肝臟中過氧化物酶體丙氨酸：乙醛酸轉氨酶缺乏造成的。Ⅱ型是由于缺乏存在于肝細胞和白細胞胞漿中的乙醛酸還原酶/羥丙酮酸還原酶。Ⅲ型與基因HOGA1有關，HOGA1編碼一種線粒體酶。

腸源性高草酸尿癥是一種由腸道對草酸的病理性高吸收引起的疾病，其患病率尚未得到系統的確定。據報道，兒童克羅恩病腸切除術后草酸鈣結石的患病率為28%[9]。腸源性高草酸尿多與患兒存在炎癥性腸病、慢性腹瀉及腸道菌群失調有關[10]。腸道高草酸尿的發病機制被認為是由兩個伴隨因素繼發的，即腸道內草酸溶解度的增加和由于膽鹽導致的腸對草酸的通透性增加。

食源性高草酸尿由于草酸及其前體的攝入增加引起[11]。有研究顯示，攝入大量富含草酸鹽食物(每日約800mg草酸鹽)的患者，其尿草酸排泄量顯著高于正常人，而減少草酸鹽的攝入能夠有效緩解高草酸尿癥狀,使尿草酸排泄維持在正常水平[12]。

1.2 胱氨酸尿癥

胱氨酸尿是一種少見疾病，但其卻是兒童胱氨酸結石形成的最主要原因。文獻報道約50%的胱氨酸尿患者在10歲以前發生結石，而有40%-50%在10-20歲期間發生第一次結石[13]。關于胱氨酸尿的首次描述是在1810年，Wollaston首次發現其引發的不同尋常膀胱結石。二十年后，Berzelius認識到其不是氧化物，并根據來源于膀胱將其命名為胱氨酸。

胱氨酸尿癥是屬常染色體遺傳疾病，包括完全隱性遺傳和非完全隱性遺傳兩類，前者基因突變位于2號染色體短臂的 SLC3A1 基因，后者基因定位于 19 號染色體長臂的 SLC7A9 基因[14]。胱氨酸尿以腎小管上皮細胞轉運二元氨基酸(胱氨酸、鳥氨酸、賴氨酸和精氨酸)障礙為特征[14]。

1.3 高鈣尿癥

高鈣尿通常被認為是鈣性腎結石最常見的代謝危險因素。1940年，Flocks[15]首次報道了尿鈣排泄過多與結石形成之間的聯系。

根據高鈣尿癥產生的機制，可將其分為特發性及繼發性兩大類。特發性高鈣尿癥(HI)是指在沒有高鈣血癥和其他已知的高鈣尿癥原因的情況下，尿鈣排泄增加的臨床情況。隨著對特發性高鈣尿癥認識的深入，越來越多的兒童高鈣尿癥患者被發現。繼發性高鈣尿癥較為少見，常見于遠端腎小管酸中毒、Dent 病、Bartter 綜合征、家族性低鎂血癥高鈣尿癥伴腎鈣質沉著、高鹽高蛋白飲食及利尿劑使用等病因[10]。

1.4 低枸櫞酸尿癥

低枸櫞酸尿癥是兒童泌尿系結石患者的常見代謝問題，特別是含鈣結石患兒，其定義是尿中的檸檬酸排泄量低于320mg/天[16]。據統計，泌尿系結石患者的低枸櫞酸尿癥發生率很高，從20%到60%不等[17]。在結石患兒與正常人之間未發現腸道吸收、血清濃度及枸櫞酸過濾負荷的差異。相反，一些代謝異常，如遠端腎小管酸中毒[18]、低鉀血癥。

枸櫞酸的抑石作用與以下幾種機制相關：①枸櫞酸鹽與鈣離子形成可溶性絡合物，從而降低尿鈣的濃度；②抑制晶體生長和聚集從而減少鈣鹽的尿液過飽和；③增強尿液中其他結石抑制物質的活性，如TH蛋白、焦磷酸鹽[19]。

2 解剖因素

研究表明，尿路解剖缺陷導致尿結石易感性，伴隨的尿液淤滯被認為促進結晶加速尿晶體的發展、滯留和結石的形成[20]。局部解剖結構改變常見于腎盂輸尿管結合部狹窄(UPJO)、膀胱輸尿管反流(VUR)、髓質海綿腎(MSK)及其他的泌尿系統異常等[21]。

2.1 腎盂輸尿管連接狹窄

腎盂輸尿管連接狹窄導致尿從腎盂流入輸尿管的流量減少。未經治療的UPJO可引起腎盂積水、慢性感染或尿石癥，并常常導致腎功能進行性惡化。大多數UPJO病例是先天性的。

UPJO的病因有兩種：一種是內源性的，表現為功能失調的平滑肌區域和過度的膠原沉積；另一種是外源性的，包括穿過異常血管和收縮纖維組織帶、炎癥性疾病和惡性腫瘤[22]。腎盂輸尿管連接處梗阻患者并發腎結石的幾率高達16%-30%。由于尿潴留和感染，UPJO患者易形成結石。腎集合系統梗阻，導致尿液淤積和結晶聚集的延遲沖洗，促進成核、結晶生長、聚集和最終結石的形成。支持上述病理生理學的一個事實是，糾正UPJO后結石的復發率非常低[23]。

2.2 膀胱輸尿管反流

膀胱輸尿管反流是兒童泌尿系結石最常見的解剖風險因素[24]。VUR指為尿液從膀胱逆行進入輸尿管，它是一種解剖和功能障礙，具有潛在的嚴重后果，如復發性尿路感染、尿路結石及腎盂腎炎。在無癥狀的正常人群中，其檢出率為0.4%-1.8%[25-26]。

根據VUR潛在的病因可將其分為原發性或繼發性。原發性VUR是由于短黏膜下膀胱內的輸尿管隧道在晚期限改變為輸尿管膀胱連接處，缺乏足夠的逼尿肌的支持，形成輸尿管口的側向位移或輸尿管口畸形。繼發性VUR是一種功能性障礙，是由于下尿路功能障礙導致膀胱壓力異常增加而引起的反流。膀胱出口梗阻，如后尿道瓣膜、輸尿管旁憩室、神經源性膀胱功能障礙、尿肌過度活動或逼尿肌尿道協同障礙等功能障礙可能是繼發性VUR的潛在原因[27]。

2.3 髓質海綿腎

髓質海綿腎常表現為一側或雙側腎臟的單個或多個乳頭腎內髓質集合管和錐體部乳頭管呈梭形或小囊狀擴張為主要特征的病變，多伴發感染和尿路結石形成[28]。它是腎鈣質沉著癥和鈣性腎結石的一個眾所周知的原因。MSK在一般人群中的患病率尚不清楚，但在復發性腎鈣結石患者中較為常見(12%-20%)[29]。

反復性腎結石是MSK最常見的臨床問題，常以腎臟散在小結石為特征。在這些結石形成患者中，高鈣尿和低枸櫞酸尿也很常見，并伴有相對較高的尿液pH值和尿液淤積在擴張管中，它們是磷酸鈣及草酸鈣結石形成的原因。

3 感染因素

兒童感染性結石約占所有泌尿系結石的10%-15%，主要由六水磷酸銨鎂和碳酸磷灰石組成，其與尿路感染密切相關[30]。其并發癥包括膿腎、腎周膿腫形成及腎盂腎炎，這可導致腎功能衰竭，甚至某些患兒因此死亡[31]。研究顯示，約14%接受保守治療的鹿角型感染性結石患者出現進行性腎功能衰竭，9%的患者因腎功能惡化而需要透析治療[32]。

脲酶細菌的感染是感染性結石形成的必要條件[33]。尿素在脲酶作用下分解出銨和二氧化碳，銨離子與水合成氫氧化銨(強堿)，使尿pH值明顯升高，當pH值達到7.2時，銨離子可與尿中的磷酸根及鎂離子結合，形成六水磷酸銨鎂，同時來自尿素的二氧化碳水合為碳酸，碳酸分解成碳酸氫根后，又進一步分解為碳酸根，碳酸根與尿中的鈣和磷酸根結合形成碳酸磷灰石。

變形桿菌是最常見的脲酶產生菌，而少數其他革蘭氏陰性或陽性菌也可以產生脲酶。解脲脲原體和解脲棒狀桿菌是脲酶的制造者，它們不能被傳統的尿培養分離出來，需要專門的鑒定試驗[34]。有研究表明，引起泌尿系感染的產尿素酶的細菌可能來自于腸道，屬條件致病菌[35]。此外，銨離子的存在會破壞移行細胞粘多糖層，它與水結合形成親水涂層，作為保護層，減少晶體和細菌對尿路上皮細胞的粘附。因此，銨離子與粘多糖層的結合被認為降低了它們的親水性，從而利于細菌的附著。

4 遺傳因素

21世紀以來，遺傳因素逐步兒童泌尿系結石病因研究的一個熱點，與一般人群相比，結石形成者的一級親屬的腎結石發生風險是普通人的 2-16 倍[36]。研究表明，在結石門診就診的患者中，單基因遺傳病的患病率為15%，包括腎小管酸中毒、巴特綜合征、原發性高草酸尿和胱氨酸尿。對于大多數人來說，腎結石的病因涉及遺傳和環境因素。盡管如此，遺傳對這些特發性結石患者結石形成的影響仍然是相當大的。目前，國際多項研究通過對全基因組關聯和候選基因研究，表明許多基因和分子途徑有助于形成結石的風險。通過對兒童泌尿系結石單基因和多基因因素的遺傳學研究，發現以下因素在兒童泌尿系結石的病因學中起重要作用：轉運蛋白和通道；離子、質子和氨基酸；鈣敏感受體(G蛋白偶聯受體)信號通路；以及維生素D、草酸、半胱氨酸、嘌呤和尿酸的代謝途徑[37]。這些進展增加了我們對兒童泌尿系結石發病機制的認識，有望促進結石患兒精準醫療方法的靶向治療的未來發展。兒童泌尿系結石的單基因遺傳疾病據結石中是否含鈣分為兩大類。

4.1 含鈣性泌尿系結石疾病

特發性高鈣尿癥為常染色體顯性遺傳的單基因疾病，也可為多基因遺傳的一部分。尿鈣排泄增加可由過量吸收或腎鈣泄漏引起。迄今為止，腺苷酸環化酶10 (ADCY10)和維生素D受體(VDR)已被報道與吸收性特發性高鈣尿癥[38]的病因有關。

巴特綜合征是一種腎小管病，以低鉀血癥性堿中毒、低血壓、高腎貧血性醛固酮增多、尿前列腺素排泄增加和伴腎鈣質沉著的高鈣尿為特征[39]。目前，已有六個基因的突變導致了這種表型。Ⅰ-Ⅳ的突變基因分別為NKCC2、ROMK、CLCNKB、BSND、CaSR、ClC-5。Ⅰ-Ⅳ型是常染色體隱性遺傳，V型巴特綜合征表現為常染色體顯性遺傳。

腎小管酸中毒(RTA)是由于腎臟泌氫或重吸收碳酸氫鹽的能力下降而引起的陰離子間隙正常的代謝性酸中毒[40]，其所致的堿性尿、高尿鈣、高尿磷及低枸櫞酸尿皆為碳酸磷灰石形成危險因素。兒童RTA患者應考慮單基因缺陷。H+-ATP酶兩個亞基α4(ATP6V0A4)及β1(ATP6V1B1)的突變或者AE1基因(SLC4A1)突變可導致孤立的dRTA的發生[41]。碳酸酐酶Ⅱ基因(CA2)的突變則導致pRTA和dRTA的同時出現。最近的報告中顯示，在89例臨床診斷為遺傳性dRTA的患者中，有71.9%的受試者被發現存在ATP6V0A4、ATP6V1B1及SLC4A1的突變[42]。

原發性高草尿癥(PH)是一種罕見的常染色體隱性遺傳疾病，與過量草酸產生和尿草酸排泄相關，增加草酸鈣結石形成和腎鈣質沉著的風險[43]。根據PH基因缺陷的不同可分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型。Ⅰ型PH是由編碼肝臟過氧化物酶丙氨酸-乙醛酸鹽轉氨酶(AGXT或AGT)的基因缺陷所致，AGT參與乙醛酸鹽向甘氨酸的轉化，PH病例中約80%為Ⅰ型；Ⅱ型PH是由編碼胞質酶乙醛酸鹽還原酶/羥基丙酮酸還原酶(GRHPR)的基因缺陷所致，GRHPR參與乙醛酸鹽向羥乙酸鹽的轉化，PH病例中約10%為Ⅱ型；Ⅲ型PH是由編碼線粒體4-羥基-2-酮戊二酸醛縮酶的HOGA1基因突變所致。

4.2 非含鈣性泌尿系結石疾病

胱氨酸尿癥是引起胱氨酸結石的遺傳學原因。胱氨酸尿癥患者腎臟轉運胱氨酸受損，近端腎小管重吸收濾過的胱氨酸減少，導致尿中胱氨酸排泄量增加。胱氨酸轉運體相關基因為SLC3A1和SLC7A9。SLC3A1基因缺陷編碼rBAT，雙親胱氨酸排泄量正常，為常染色體隱性遺傳；SLC7A9基因缺陷編碼氨基酸轉運體，為常染色體顯性遺傳病。國外學者已經進行了幾項研究，在胱氨酸尿患者中探索其他基因，如SLC1A5和SLC7A10，但沒有發現致病突變[44-45]。

遺傳性高尿酸血癥表現為腎性高尿酸尿和持續性低尿酸血癥，由近端小管對尿酸的重吸收障礙引起。其相關的基因突變包括：SLC2A9、SLC22A12、GLUT9等。

5 藥物因素

藥物性結石占所有泌尿系結石的1%-2%[46]。藥物誘發結石的形成涉及兩種主要機制，因此可分為兩種主要類型：一類為含藥物性結石，其中藥物和/或其代謝物是結石的全部或部分成分。第二類為藥物代謝誘導的泌尿系結石，其中藥物通過干擾鈣、草酸鹽、磷酸鹽、尿酸或嘌呤代謝或尿液pH值的代謝作用誘導結石的形成[47]。

只有有限比例的患兒服用廣泛使用的藥物治療(如三氨蝶呤、喹諾酮類、頭孢曲松或磺胺類藥物)后，會出現晶體尿或結石。這表明藥物引起的結石形成不僅與藥物本身的因素相關，而且與藥物和患者之間的相互作用因素相關[48]。特定疾病應警惕藥物誘發腎結石的可能性。例如，胃腸疾病建議使用抗酸劑或磺酰胺衍生物；關節病或其他疼痛，使用止痛劑或抗炎劑；尿路感染，使用泌尿系抗菌劑；高血壓，使用三氨蝶呤；青光眼或癲癇，使用碳酸酐酶抑制劑或抗驚厥衍生物。

從近20年來全球范圍的資料看來，兒童及青少年尿路結石的發病率呈現明顯增長，而這種增長的似乎廣泛存在于發達及欠發達地區[49]。相較于微創手術及體外沖擊波碎石等成熟的治療手段，預防結石的形成對于兒童來說才是最好的保持健康的方式。因此，明確泌尿系結石的病因或風險因素顯得至關重要，從而通過識別高危人群和預先防止復發結石形成來有效地指導和治療患兒。