高同型半胱氨酸血癥與癡呆的相關性研究進展

趙文君，王永安

(廣東省廣州市暨南大學附屬第一醫院，廣東 廣州 510630)

0 引言

同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)是與蛋氨酸代謝有關的含硫氨基酸，它可以通過再甲基化途徑降解，也可以通過反硫化途徑轉化為半胱氨酸[1]。正常空腹血漿Hcy水平為5～15μmol/L，若Hcy高于15μmol/L，則可診斷為高同型半胱氨酸血癥(Homocysteinemia，HHcy)[2]。相關研究表明高同型半胱氨酸血癥會對人類健康產生嚴重影響，比如心腦血管疾病、中風、癡呆、精神分裂癥、不孕癥、妊娠并發癥、出生缺陷、癌癥、肝損傷和骨質疏松癥等[3]。本文就HHcy與癡呆之間的相關性研究進行綜述。

1 Hcy的代謝

同型半胱氨酸由甲硫氨酸通過三種獨立的替代途徑代謝:再甲基化、轉甲基化為甲硫氨酸或轉硫化為半胱氨酸。參與Hcy代謝的酶的遺傳調節和維生素輔因子(葉酸、B6和B12)的水平決定了Hcy的水平[4]。高同型半胱氨酸血癥是Hcy代謝紊亂的結果，其中調節酶活性受到干擾，如葉酸、維生素B6和/或維生素B12的飲食缺乏[5]。

2 HHcy對癡呆的影響

癡呆是由于腦功能障礙而產生獲得性、持續性的智能損害綜合征，可由腦退行性變引起。老年癡呆癥是一種獲得性、進行性腦功能障礙綜合征，其危害甚重，而目前國內外尚無有效治療良策[6]。老年癡呆的主要表現是智能低下，可伴有相應的精神行為癥狀，以及某些軀體改變，主要分為阿爾茨海默病(AD)和血管性癡呆(VAD)[7]。高血壓、腦梗塞、糖尿病等心腦血管疾病是老年癡呆疾病的危險因素[7,8]。高同型半胱氨酸血癥是頸動脈疾病(動脈粥樣硬化)和中風的新興危險因素，并與阿爾茨海默氏病和血管性癡呆有關[9]。

CHEN S等[10]研究表明高血清tHcy水平以非線性方式與癡呆癥(AD和VaD)的風險升高相關，僅在相對較高的tHcy水平范圍內才存在暴露-反應關聯。無論tHcy升高的遺傳易感性如何，影響血清tHcy濃度的非遺傳因素都可能在tHcy-癡呆癥關聯中發揮重要作用。

Rita Moretti等[11]的橫斷面研究證實了三項指標(葉酸減少、高同型半胱氨酸血癥和維生素D減少)為癡呆癥危險因素，在皮層下血管性癡呆(sVAD)中比在AD中更為明顯。

Amany T awfik等人[12]報道了HHcy誘導的腦部炎癥是血腦屏障(BBB)功能障礙和阿爾茨海默氏病(AD)發病機制的一種機制。

3 Hcy在癡呆癥中引起損傷的機理

AD是一種與年齡相關的神經退行性疾病，其特征是記憶缺陷，神經元丟失以及淀粉樣β(Aβ)肽以彌散性和纖維狀淀粉樣斑塊的形式在細胞外聚集和沉積。然而，血漿高半胱氨酸血癥升高會增加癡呆癥風險的原因尚不完全清楚，以下是一些相關研究的發病機理。

3.1 Hcy的神經元機制

從血清生物學意義上講，高血清Hcy水平可能通過血管和神經元機制增加AD和VAD的風險。高同型半胱氨酸血癥誘導的同型半胱氨酸自動氧化、活性代謝產物產生和細胞抗氧化防御之間的不平衡，通過氧化膜脂質和蛋白質導致細胞毒性。因此，蛋白質硫代化和同型半胱氨酸化導致細胞的結構和功能修飾，包括神經元的修飾[4]。

Oldreive CE等[13]的數據表明同型半胱氨酸顯著降低了小腦浦肯野神經元延伸的神經突軸的總體大小和復雜性。總的來說，同型半胱氨酸在體外對小腦浦肯野神經元有毒，既抑制了它們的存活，又抑制了神經突的生長。隨著劑量的增加，同型半胱氨酸暴露對存活率和神經元形態的影響變得更加明顯。

研究[14]發現表明，博來霉素水解酶(Blmh)通過將其代謝為Hcy來保護小鼠免受1-Hcy-硫代內酯毒性的影響，并提出了Blmh可以防止與高同型半胱氨酸血癥和阿爾茨海默氏病相關的神經退行性變的機制。

3.2 Hcy的血管機制

同型半胱氨酸引起的血管損傷可引起短暫性腦缺血(TIA)，從而導致神經元死亡和tau纏結沉積[15]。大多數AD大腦還顯示出Aβ在腦血管壁中沉積和積累的證據，這種情況被稱為腦淀粉樣血管病(CAA)。研究[16]評估了AD轉基因小鼠模型3xTg中CAA的存在，當用飲食誘導高同型半胱氨酸水平的飲食進行治療時，CAA會導致記憶障礙和腦實質淀粉樣變性。除了沉積在薄壁組織中的經典淀粉樣蛋白斑塊以外，AD大腦在腦血管中還具有Aβ沉積物，這是CAA的特征。研究[17]發現每個Hcy代謝產物都可獨特地調節對血管穩態具有重要作用的分子途徑和生物網絡中的基因表達。

高同型半胱氨酸血癥誘導的同型半胱氨酸自動氧化、活性代謝產物產生和細胞抗氧化防御之間的不平衡，通過氧化膜脂質和蛋白質導致細胞毒性[4]。除此之外，含硫氨基酸高半胱氨酸的高循環濃度、高同型半胱氨酸血癥在血管壁內產生復雜的變化。在周圍循環中，這些變化包括氧化應激，促炎作用，例如腫瘤壞死因子-α和誘導型一氧化氮(NO)合酶(iNOS)的表達[9]，以及內皮功能障礙和血管壁損傷，使腦血管的結構和功能發生改變[5]。

高同型半胱氨酸血癥還決定了血管重塑過程，該過程涉及金屬蛋白酶的激活和膠原蛋白合成的誘導，隨后血管彈性降低[18,19]。

3.3 Hcy的甲基化機制

AD的特征在于5-脂氧合酶(5 LO)的上調，其啟動子受甲基化調節，研究證明了與Hcy依賴的5 LO活化和淀粉樣β形成有關的機制是繼S-腺苷同型半胱氨酸(SAH)水平升高之后的DNA低甲基化。這些發現加在一起是Hcy直接影響5 LO的第一個證明，這與AD發病機理高度相關，支持了Hcy代謝受損和重要甲基化反應失調可觸發酶促途徑的激活，最終促進淀粉樣蛋白生成和AD發作這一說法[20]。高同型半胱氨酸血癥可由蛋氨酸和同型半胱氨酸代謝的遺傳缺陷引起，包括胱硫醚β-合酶、蛋氨酸合酶和亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)缺陷。雖然同型半胱氨酸在所有組織中形成，但其解毒作用僅在肝/腎中通過轉運途徑發生。因此，在其他組織中，如血管和大腦，再甲基化是唯一可用的選擇。隨著MTHFR活性的顯著降低，同型半胱氨酸不能再甲基化為甲硫氨酸，因此在神經系統內積累[4]。

3.4 Hcy增加Tau的磷酸化、截短和低聚

Hcy還通過影響tau磷酸化而與神經退行性病變相關[21]。AD的病理特征是神經原纖維纏結(NFT)，其由病理上磷酸化的tau蛋白組成。HHCy可能由葉酸，維生素B6或B12缺乏引起，導致激酶和磷酸酶調節失調，從而影響tau，胱天蛋白酶激活和蛋白酶體功能受損。因此，發生tau積累，tau的磷酸化增加，胱天蛋白酶切割的tau出現，并且形成tau寡聚物，所有這些都與細胞毒性有關[22]。Tau過度磷酸化抑制微管的聚集，它們的沉淀決定了神經原纖維纏結的沉積[1]。

4 結語

癡呆是一種主要的臨床疾病，也是一個全球性的健康問題，隨著年齡的增長，其患病率和發病率會增加。然而目前尚無明確的徹底治愈方案，只有及時發現、及時干預、及時治療才能對患者預后較好。因此我們迫切需要辨識癡呆的相關風險因素。而且最重要的是，對于具有這種疾病危險因素的個體，也提供了新的治療機會。我們希望確定預防Hcy毒性效應的有效預防因素將導致治療方法的改進，尤其是腦組織。