甲硝維參陰道膨脹栓治療細菌性陰道病的Ⅱ期臨床研究

陳辰，陳玲，朱西濤，李雨盛

(1.復旦大學附屬中山醫院，上海 200234；2. 廈門大學附屬中山醫院，福建 廈門 361100；3.廈門市婦幼保健院，福建 廈門 361100；4.廈門市第二醫院，福建 廈門 361100)

0 引言

陰道炎即陰道的炎癥，是導致外陰陰道癥狀如瘙癢、灼痛、刺激和異常流液的一組病癥。正常健康婦女陰道由于解剖組織的特點對病原體的侵入有自然防御功能，當陰道的自然防御功能受到破壞時，病原體易于侵入，便會導致陰道炎癥。臨床上常見有：細菌性陰道病、念珠菌性陰道炎、滴蟲性陰道炎、老年性陰道炎、幼女性陰道炎。正常陰道內以產生過氧化氫的乳酸桿菌占優勢。細菌性陰道病時，由于陰道內乳酸桿菌減少、加德納菌及厭氧菌等增加所致的內源性混合感染。分泌物白帶的顏色會出現灰白色和帶有惡臭的異味，陰道的黏膜會充血還會看到有血點[1-2]。目前用于治療細菌性陰道的藥物包括甲硝唑、替硝唑、硝呋太爾制霉素等。膨脹栓是通過劑型改良的新型載體藥物，基礎研究提示膨脹栓后，可能給藥面積更大，給藥更深、給藥更持久，可能帶來一定的臨床獲益。因此本研究作為Ⅱ期臨床研究，評價甲硝維參陰道膨脹栓治療細菌性陰道病與其他常用抗菌藥物的療效差異與安全性。

1 資料和方法

1.1 研究對象

本研究于2015年5月至2017年5月開展，入選4個研究中心，納入360例細菌性陰道病患者。診斷標準采用Amsel診斷標準[3]，(1)線索細胞陽性(即線索細胞數量>20%陰道上皮細胞總量；(2)胺試驗陽性；(3)陰道分泌物pH值>4.5；(4)陰道分泌物呈均質、稀薄、灰白色；其中線索細胞陽性為必備條件，4項條件有3項即可診斷為細菌性陰道病。對照組A90例，平均年齡(36.1±4.1)歲，治療前病程(2.7±1.3)月，白日瘙癢評分(2.9±0.2)，加德納菌感染65例，厭氧菌(普雷沃菌、動彎桿菌、擬桿菌、陰道阿托普菌)感染14例，支原體感染11例，復發感染患者21例，重度感染12例。對照組B90例，平均年齡(37.3±3.2)歲，治療前病程(2.9±1.5)月，白日瘙癢評分(2.8±0.3)，加德納菌感染65例，厭氧菌(普雷沃菌、動彎桿菌、擬桿菌、陰道阿托普菌)感染16例，支原體感染9例，復發感染患者22例，重度感染14例。對照組C90例，平均年齡(36.2±4.1)歲，治療前病程(2.8±1.7)月，白日瘙癢評分(2.7±0.2)，加德納菌感染68例，厭氧菌(普雷沃菌、動彎桿菌、擬桿菌、陰道阿托普菌)感染12例，支原體感染10例，復發感染患者23例，重度感染13例。四組比較病情嚴重程度、年齡、病程等基線資料差異無統計學意義(P>0.05)。

納入標準：(1)診斷為活動性細菌性陰道病；(2)年齡20-65歲；(3)性生活歷史；(4)中重度瘙癢，瘙癢評分>2分；(5)簽署知情同意書。排除標準：(1)妊娠婦女；(2)合并有霉菌、需氧菌等感染；(3)患者合并較為中、重度基礎疾病如高血壓、冠心病、糖尿病；(4)老年性陰道炎，需給予雌激素補充；(5)入選前曾應用糖皮質激素時間>1個月；(6)3個月內參加其他臨床試驗；(7)3個月內經陰道的婦科手術，1個月內開展過其他手術；(8)合并有重大疾病(腫瘤、肝腎疾病等)；(8)癲癇患者。所有患者均簽署知情同意書，并獲得醫院倫理委員會批準準予臨床試驗。

1.2 治療方法

患者治療期間不得給予其他抗感染藥物，也不予以補充激素或抗HPV治療。患者需每日淋浴，保持外陰干燥、清潔。且治療過程不得進行性行為。對照組A、B、C分別給予替硝唑栓(湖北東信藥業生產)、硝呋太爾制霉素栓(意大利DOPPELFARMACEUTICIS.R.L.生產)、甲硝唑栓(湖北東信藥業生產)，試驗組給予甲硝維參膨脹栓(哈爾濱歐替藥業生產)。每組患者均1次/d，睡前給藥，連續治療7d，復發或重度感染患者連續治療21d。患者在治療21d后仍未轉陰后，于第31d最后一次評估療效、安全性后更換治療方案。

1.3 評價指標

患者于治療第0d、22d、31d評估病原微生物感染情況，以評價轉陰率、復發率。轉陰率=第22d轉陰人數/該組總人數×100%，復發率=第31d轉陰患者再次轉陽患者人數/該組總人數×100%。于第7d評估患者白日瘙癢情況，白日瘙癢采用評分[4]:外陰瘙癢： 0分，無瘙癢；1分，為輕度，有外陰瘙癢感，能忍受，不影響工作、睡眠；2分，為中度：介于輕重之間； 3分，為重度：嚴重瘙癢，無法忍受，影響工作、睡眠。于第0、22d評估Ⅰ度陰道清潔度情況，Ⅰ度：指陰道內的細菌以乳桿菌為主，可以看到大量的陰道上皮細胞，看不到球菌等雜菌，膿細胞在高倍鏡下，一個視野不超過5個；Ⅱ度：陰道的細菌僅有部分是乳桿菌，僅看到部分陰道上皮細胞，膿細胞在高倍鏡下，一個視野大于5個不超過15個。于治療第4、22d評估不良事件，主要記錄外陰瘙癢、刺激、紅腫等不良反應。

1.4 統計學處理

采用SPSS 23.0軟件進行統計分析，把數據資料分為計數資料、計量資料，計量資料以均數±標準差(±s)表示，計數資料百分比(%)表示。數據符合正態分布的計量資料采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗。數據符合偏態分布的計數資料采用非參數檢驗比較兩組間等級資料，偏態分布的計量資料以四分位描述，并采用非參數檢驗方法對藥物、年齡、合并用藥等因素對療效的影響進行Logistic回歸分析。

2 研究結果

2.1 轉陰率

四組轉陰率分別為68.8%、65.5%、70.0%、76.7%(表1)，四組轉陰率相似(P>0.05)。

2.2 白日瘙癢程度

四組白日瘙癢評分分別為1.84±0.22，1.65±0.25，1.49±0.17，0.31±0.04 (表1)。對照A、B、C組與試驗組比較差異有統計學意義(χ2=5.42，P=0.027)。

2.3 Ⅰ度清潔度人數

四組Ⅰ度陰道清潔度率分別為44.4%、43.3%、47.8%、68.8%(表1)，對照A、B、C組與試驗組比較差異有統計學意義(χ2=7.22，P=0.018)。

2.4 復發率

四組復發率分別為13.3%、20.0%、12.2%、5.6%(表1)，對照A、B、C組與試驗組比較差異有統計學意義(χ2=4.78，P=0.031)。

2.5 不良反應

四組均未發生嚴重不良反應。硝呋太爾制霉素患者發生陰道灼燒感/紅腫人數17人，發生率18.89%，發生率顯著高于其他三組(3/90,3.3%)，四組比較差異均有統計學意義(χ2=8.96，P=0.0001)。

3 討論

女性陰道中棲息著的大量微生物，被稱為陰道菌群，是人體重要的菌群之一。陰道菌群在受到內源性和外源性因素影響時，容易發生變化，繼而導致疾病的發生發展。當前，科研人員已對陰道菌群進行了許多研究，以詮釋陰道菌群與各種疾病間的關系。細菌性陰道病是最常見的細菌感染之一，困擾著全球 15%～50%的育齡婦女(因研究人群的不同，患病率有所不同)。細菌性陰道病不僅會使患者感到輕度的外陰瘙癢、燒灼感，還增加了其他性傳播感染的風險，并且與早產、分娩或流產后子宮內膜炎、盆腔炎和子宮切除術后感染風險的增加有關。除了眾多的風險以外，該病的復發率也很高，據估計，多達半數的女性，在甲硝唑抗生素治療后的 12 個月內，會再次感染細菌性陰道病。因此，一種可以提高甲硝唑療效、預防細菌性陰道病復發的療法，顯得至關重要[5-6]。

BV有臨床癥狀者主要表現為陰道分泌物增多，有魚腥臭味，性交后加重，可伴有輕度外陰瘙癢或燒灼感，分泌物呈灰白色，均質、稀薄，常黏附于陰道壁，易將分泌物從陰道壁拭去，陰道黏膜無充血的炎癥表現。細菌性陰道病一旦確診，就應該進行治療。首選藥物為甲硝唑栓塞陰，每天500mg，連續7天。而對復發性BV, 一般口服硝基咪唑類藥物(甲硝唑或替硝唑400mg，2次/d)7d，再用陰道內硼酸制劑(600mg/d)21d，BV治愈后，應用0.75%甲硝唑凝膠(5g)每周2次。因此目前指南更推薦甲硝唑制劑，但臨床上甲硝唑使用并不足夠廣泛，臨床上應用更多的是硝呋太爾制霉素、替硝唑等藥物[7]。

甲硝維參陰道膨脹栓是復方制劑，含有甲硝唑、人參莖葉總皂苷和維生素E，，其中甲硝唑具有較強的殺滅厭氧菌作用及抗瘙癢作用，人參皂苷則主要改善陰道免疫功能，防止細菌性陰道炎的復發，維生素E可以幫助修復損傷的陰道[8]。陰道膨脹栓是一種創新劑型，在歐美的治療較為流行，但在中國較少應用。2020版中國藥典[7]中對陰道栓做了重新定義，將陰道栓分為普通栓和膨脹栓，膨脹栓系指含藥基質中插入具有吸水膨脹功能的內芯后制成的栓劑，膨脹內芯是以脫脂棉或粘膠纖維等經加工、滅菌制成。陰道膨脹栓采用特殊膨脹載體，實現了預定膨脹值 2.5-2.8，具備藥物吸收-釋放-再吸收-再釋放過程，研究提示膨脹栓實現了四重劑型優勢[9-10]： (1)膨脹栓吸水后與陰道壁接觸面積更大，給藥更充分；(2)膨脹栓具有緩釋給藥功能，一次給藥維持6-8h；(3)膨脹栓具有清潔的功能，可吸附殺滅或損傷的細菌，帶出體外，有利于減少復發；(4)膨脹栓不發生漏液，患者可白日應用，避免尷尬。本研究提示，雖然四組藥物的轉陰率相似，但甲硝維參膨脹栓的復發率更低、Ⅰ度陰道清潔度率更高、白日瘙癢控制更優，推測與其復方制劑與給藥劑型有關。而硝呋太爾制霉素在治療過程中，不良反應發生率高達18.89%，且其轉陰率相對偏低。

綜上所示，甲硝維參膨脹栓轉陰率與甲硝唑栓相似，但復發率更低、清潔度更優，值得臨床推薦。硝呋太爾制霉素因臨床轉陰率偏低，且不良反應較高，不推薦常規用于細菌性陰道病。