微針現代研究進展

陳 鑫，張永萍，2*，徐 劍，2，劉 耀，2

(1.貴州中醫藥大學，貴州 貴陽 550025；2.貴州省中藥民族藥炮制與制劑工程技術研究中心，貴州 貴陽 550025)

微針(Microneedles)是一種集皮下注射與透皮貼片雙重釋藥特點，采用微電子機械工藝技術制作的，尺寸為微米級，呈針狀的復雜結構[1]。微針最早出現于1976年，與此同時，一項用于透皮治療的美國專利也發布了[2]。20世紀90年代微電子工業的發展提供了微制造的工具，一系列不同尺寸、不同形狀及不同材料的微針陣列出現。最早的微針貼片1997年上市，但其在藥物傳遞方面的適用性有限，只有近24種分子被監管部門批準用于透皮給藥并進入市場[3]。微針具有無痛穿透力，能使水溶性藥物及大分子藥物穿透角質層，治療效果好，相對安全，傳遞藥物幾乎無損傷性，劑量穩定，成本低，在過去的幾十年引起了科學界和工業界的廣泛關注。

1 微針與透皮給藥系統

微針作用機制是在角質層細胞間打開了供各種類型藥物通過的皮膚孔道，從而能顯著增強藥物的經皮滲透性，尤其是水溶性及大分子藥物的透皮吸收。因此，微針是一種新型的透皮給藥系統，屬于物理促滲之一。給藥在患者依從性、無痛性、低成本等方面有很多優點，但很多藥物往往由于胃腸道首過代謝以及pH、食物等微環境的改變而導致藥物降解，導致吸收不良[4]。非腸道途徑，即sc針頭注射，由于其大劑量、有效的方式傳遞不同類型的藥物分子，已在世界范圍內得到廣泛應用。然而，這種方法的臨床應用受到一些患者伴隨注射疼痛和針刺恐懼癥的限制[5]。其他滲透增強方法如離子導入、聲波導入、電泳等會對角質層結構造成嚴重破壞[6]。作為強有力的給藥途徑之一，經皮給藥系統與傳統的給藥方法相比，微針經皮給藥克服了患者依從性、疼痛、感染風險和長期治療等障礙[7]。由于微針只能穿透充滿活力的角質層，而不能到達神經末梢和血管，因此病人在這個過程中不會感到疼痛[8]。因此，微針在臨床顯示出強大的應用潛力。而且由于微針的針尖細且尖，刺入皮膚時，只穿透皮膚的真皮層，而不深入和刺激真皮神經，因此可以通過控制作用于微針貼片上的力來控制微針是穿透角質層還是毛細血管。

2 微針分類

微針根據內部結構的不同可分為空心微針和實心微針。而實心微針根據載藥方式的不同又可分為包衣微針、自溶性微針、水凝膠微針。

2.1 空心微針

空心微針(Hollow microneedles)是指一組尺寸與固態微針相似、在針的軸線上有同傳統注射功能相似小孔的一類微針，相當于微注射。在各種微針類型中，HMNs的一次性輸藥量最大，給藥量最精確，速度也可調節，雖說其強度足以刺入皮膚，允許流體通過，應用時微針空腔的流體可在外壓下達到幾乎與皮下注射相當的流速，有研究發現HMNs空腔內藥液的流出與刺入速度及針體的密度有關[9]，通過微針插入-撤回過程的液體流動機制研究結果還表明，藥液流入體內的速度可通過微針刺入皮膚后撤回的長度決定[10]。但由于微針針孔極小，易被皮膚組織堵塞，且HMNs的針體力學強度小，易斷裂滯留皮內[11]。且HMNs制造工藝精密，針壁角若設計不當，會導致注射時藥物溢出皮外，因此HMNs的應用不廣泛。

2.2 包衣微針

包衣微針(Solid microneedles，SMNs)是指將藥物包裹于針體表面的一種微針。SMNs有兩個主要功能：刺穿皮膚和將所需的藥物應用于微針表面。但由于針體與藥物表面張力的作用，微針的載藥量很小，最大藥物劑量小于1 mg[12]；雖然SMNs具有載藥量小的缺點，但是SMNs具有保質期長的優點[13]。此外，包裹藥物后會影響針體銳度，可能導致針體不能順利刺入皮膚，這就是限制SMNs發展的原因[14]；有研究表明可以通過增加藥液黏度從而改變藥物在針體表面的厚度；使用潤濕劑、表面活性劑預處理微針針體表面，降低藥液與針體的表面張力等方法增加SMNs的載藥量，并盡量不影響針體銳度。

2.3 自溶性微針

自溶性微針(Dissolving microneedles，DMNs)[15]是指由實心微針的基底部與其前端的可溶性針狀結構結合而成的一類微針，由可溶性或生物可降解基質構成，這類微針的基質在插入皮膚后能溶解，具有良好的生物相容性。通常，這類型的微針陣列由糖、碳水化合物或合成聚合物組成，可用于承載胰島素、低分子量肝素、卵清蛋白、腺病毒載體、疫苗抗原、光敏劑和前體等物質[16]。針對DMNs的構造及基質特點，可知其具有以下優點：只能一次性使用，可避免傳播感染性疾病；可溶部分負載的藥物不用經皮被動吸收；基底部作為實心微針使用可進一步給藥，tmax和持續時間均優于傳統皮下注射法；DMNs還有藥物緩釋作用，可根據治療需求制作不同降解速度的DMNs[15]。

2.4 水凝膠微針

水凝膠微針(Hydrogel microneedle)由溶脹材料和藥物儲集層組成。水凝膠微針陣列中的溶脹材料和藥物儲集層可通過腫脹的微投射吸收間隙液來解除藥物的溶解，這一點與DMNs不同，因此將其單獨分為一類。水凝膠微針有兩種載藥方式[17]：一種是微針基底部承載藥物，針體刺入皮膚后水凝膠吸收細胞間液膨脹，形成凝膠通道，基底部的藥物通過凝膠通道滲入人體，滲入速度由水凝膠的交聯密度決定[18]；另一種是水凝膠微針基底部及針體均由藥物與聚合物混合制備，刺入皮膚后體液滲入，針體溶脹，藥物釋出。水凝膠微針制備時其材料不存在降解物殘留問題，因此可大量生產。

3 微針制備所需條件

微針的原理是在皮膚間打開一個微小的孔道，從而促進體外藥物吸收入體發揮療效。因此微針制備必須滿足以下條件[20]：微針刺入皮膚的力度必須足夠微小以滿足無痛和微創這一根本要求，因此微針必須具備足夠的機械性能和良好的成型性，以確保微針在整個使用過程中不發生斷裂或屈曲，機械性能和成型性與微針的制備材料、微針的幾何形狀以及微針針體的長度有關，微針制備的基質還必須具有良好的生物相容性，即微針必須有良好的體內溶解性能，這與微針的制備材料有關[21]。雖然聚合物微針機械性能較差，且制備過程中有溶劑殘留，但由于其易大量制備，生物相容性好而被廣泛制備。

4 微針的現代應用

目前，由于微針載藥量小，因此目前研究者一般將微針用于載強效但小劑量給藥的藥物，如小分子水溶性藥物及生物大分子的透皮吸收，或與其他透皮物質聯合使用以增強其療效。目前微針多用于疫苗、基因防治領域以及增強藥物抗骨關節炎、抗腫瘤作用，或用于改善皮膚色素沉著、傷口修復、疤痕和燒傷重塑等疾病的治療[22]。

4.1 在免疫生物治療中的應用

KIM等[23]發現使用SMNs接種三價流感疫苗可產生長期交叉保護作用，能預防季節性流感及新的流感病毒株感染，加強了疫苗的作用；YANG等[24]還發現，PLGA-聚-L-谷氨酸/聚-γ-谷氨酸納米粒子與埃博拉病毒疫苗通過靜電作用可形成復合物，將復合物裝入可溶微針貼片中，接種至小鼠體內，能引發強烈的免疫反應；此外，CHU等[25]還發現，將滅活流感病毒疫苗制備成DMNs疫苗可以使疫苗在4 ℃、25 ℃、37 ℃、45 ℃條件下保存3個月，大大延長了其保存期限。

4.2 在疾病治療中的應用

大量研究證實，微針貼片已經被用作多種疾病的治療。類風濕關節炎(RA)是一種復雜的自身免疫性疾病，屬于慢性病，需患者長期治療才能進行緩解。YAO W等[26]制備神經毒素微針后作用于RA的治療，發現微針基質對軟骨細胞具有良好的生物相容性和低毒性，且微針承載神經毒素能更好地提高皮膚滲透率，而不至于僅能穿透皮膚，微針作用后皮膚無明顯不良反應，且藥效學研究表明神經毒素微針在3個月內具有良好的穩定性，神經毒素微針能以生物相容性的方式穿透大鼠皮膚，并通過透皮給藥對RA大鼠有較強的治療作用。BHATNAGAR等[27]制備了一種負載有鹽酸阿霉素(DOX)和多西紫杉醇(DTX)的復合陣列微針用于乳腺癌的治療，藥理實驗發現該微針用于4T1荷瘤小鼠經皮給藥后，腫瘤體積和質量均有較大幅度的減少，與瘤內注射相比，微針作用后小鼠的存活率更高。

4.3 在疾病診斷中的應用

靜脈穿刺取血是為患者采集、留取靜脈血標本、協助臨床診斷疾病，為臨床治療提供依據的一種技術。目前都是通過靜脈穿刺取血來對組織間隙液進行提取，這種方法疼痛感明顯且患者依從性低。微針因為具有無痛的特點而在提取組織間隙液方面有其優勢。其中HMNs基于毛細作用，利用真空或滲透壓機制，從皮膚中采集組織間液[28]；而水凝膠微針刺入皮膚后吸收組織間液而膨脹，隨后可以完好地從皮膚中取出組織間隙液[29]。水凝膠微針陣列在用于治療躁郁癥時，組織間液中鋰成分的監測方面已顯示出其潛能[30]；對于多孔微針，尤其是可生物降解材料制備的多孔微針，具有無尖銳殘留物傷害的優勢。由于多孔微針包含有大量的連續孔隙，因此可以通過孔隙的毛細作用采集組織間液，但需利用離心設備；固體微針主要是在皮膚上形成微孔后使組織間液滲出到皮膚表面，輔以濾紙吸收，就可以完成組織間液的采集[31]。

4.4 在美容領域的應用

微針刺激皮膚使之自然愈合的方法稱為皮膚微針療法。當使用固體微針陣列刺入到皮膚中時，會引發三個連續的生理反應過程：①炎癥階段，在損傷部位出現血小板、嗜中性粒細胞和成纖維細胞的激活和聚集；②增殖階段，釋放生長因子，從而導致成纖維細胞的增殖和遷移，以及膠原蛋白和彈性蛋白的生成；③重塑階段，膠原蛋白和彈性蛋白在創傷部位的沉積重塑，最終減少疤痕、妊娠紋和魚尾紋，改善皮膚外觀和光滑度[32]。SHUBHMITA BHATNAGARA等[33]發現通過微針作用于油性及毛孔堵塞性皮膚，能使其在短時間內得到緩解，汗液能更好地排出體外；此外，微針與各種凝膠、美白、去皺、修復等有效成分共同使用還能使各種有效成分的利用率得到提高，達到理想的美容效果。

5 結語

經皮給藥系統有其自身的優勢，一直是藥劑學研究的熱點，國內外經皮給藥制劑的開發，特別是促進藥物經皮吸收方法的研究，對中藥經皮給藥發展有巨大推動作用。在化學促滲劑促滲作用有限的條件下，開發新型物理經皮促滲方法，顯得尤為重要。

微針作為一種新的物理促滲技術，也具有載藥量小、毒性藥物不宜使用等缺點。有研究者將微針與其他劑型或技術結合來改善微針的缺點：如微針與脂質體結合，可以突破皮膚屏障的同時，以載體材料的包裹延長藥物的釋放，提高藥物穩定性并減少藥物的毒副作用[34]；此外，微針與電致孔技術、離子導入技術等技術的結合可以改善載藥量小藥效低的缺點。

目前設計制成微針劑型的藥物均是量小但高效的藥物，如胰島素、疫苗、利多卡因、鹽酸青藤堿等；而對于給藥劑量比較大才能發揮療效或復方藥物而言，目前還不能將其設計為微針。希望隨著科技的發展，能夠解決微針載藥量低的問題。