重復經顱磁刺激與磁共振成像在抑郁癥的研究進展

楊克碩，劉肖肖，白巖，王梅云，陳傳亮*

作者單位：1.鄭州大學人民醫院河南省人民醫院影像科，鄭州 450003；2.河南大學人民醫院河南省人民醫院影像科，鄭州 450003

抑郁癥其核心癥狀為情緒低落和快感缺失，常伴有認知功能損傷，嚴重時可導致自殺，是一種影響超過3 億人的精神疾病，是多年來導致殘疾的主要原因[1]。但是只有約30%的抑郁癥患者能夠通過藥物治療使得相關癥狀緩解，部分耐藥患者經過多次藥物治療效果不佳[2]。重復經顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)是經美國食品和藥物管理局(Food and Drug Administration，FDA)批準的安全、有效的腦刺激治療方法，可以在一定程度緩解抑郁癥患者(包括耐藥抑郁癥患者)的核心癥狀[3-5]，目前我國藥監局也批準了部分型號的rTMS 機器被用于治療抑郁癥。功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)是一種廣泛用于研究認知形式中的大腦活動的方法，可以提供特定對象的、整個大腦的高分辨率地圖，反映由于任務要求而產生的代謝活動變化[6]。許多認知形式已經適應于磁共振成像環境，使其能夠表現多種認知過程的神經活動。rTMS 與fMRI 和神經導航等技術相結合，不僅可以實現治療靶點的精準定位，而且還可以準確地預測療效，以實現個體化精準治療[7-8]。筆者將對抑郁癥rTMS治療靶點和模式，以及基于磁共振成像的rTMS 療效評估方面的研究進展進行綜述，以便對rTMS 治療改善抑郁癥核心癥狀的腦機制有更加深入的了解，從而更好地指導臨床實踐。

1 抑郁癥的rTMS治療靶點和模式

1.1 rTMS治療靶點

抑郁障礙是一種具有不同臨床特征的異質綜合征，會映射到不同的大腦區域。在抑郁癥患者腦成像中，特定的大腦區域被證明存在功能異常，比如雙側扣帶回、楔前葉、背內側前額葉(dorsomedial prefrontal cortex，DMPFC)及背外側前額葉(dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC)等區域。

過去20 年的大規模中心實驗和Meta 分析證實了左側DLPFC 作為rTMS 治療抑郁癥靶點的有效性和安全性[9-12]。但是由于個體頭顱輪廓以及大腦結構發育差異導致DLPFC 的內部連通性在個體之間差異很大，所以通常使用的基于頭皮測量“5 cm 法則”或者“Beam F3”定位方法得到的DLPFC 靶點可能沒有功能定義，不是治療所有抑郁癥患者的理想區域[13-16]。因此，目前迫切需要一種可以準確、有效以及個體化地定位治療靶點的方法以提高療效。而且在抑郁癥中“快感缺乏”和“焦慮”都是最常見的癥狀，但他們之間卻有著不同的網絡連接[17-19]。研究者發現對以“快感缺乏、悲傷以及自殺傾向”為主要表現的患者進行rTMS 治療時，當刺激的部位偏向于DLPFC的前外側時往往有更好的效果[12,14,18]。而那些以“失眠、性欲下降及易怒”為主要表現的患者在DLPFC 靠近內上的部位(此部位接近DMPFC)進行刺激時，會得到更好的療效[12,18]。因此這就要求研究者在進行rTMS 治療時應該充分考慮患者之間的差異性以此提高療效。

因此針對這個問題，研究人員已經開始選擇使用fMRI 結合神經導航引導的個體化坐標作為刺激靶點，實現了從解剖定位到基于功能成像的定位的進步，大大提高了定位刺激靶點的準確率，實現精準治療，提高療效和預后[18,20-23]。此外，Cash 等[24]還開發了一種計算框架，在患者靜息態fMRI 掃描中可以自動且準確可靠的確定個性化刺激靶點，最重要的是還可以隨著時間推移保持其功能保真度。

隨著人們對抑郁癥發病機制的進一步研究，發現抑郁癥不單單是某個大腦區域的障礙，而是整個大腦網絡的障礙[25-27]。因此目前也有研究使用DMPFC 和眶額葉皮質(orbitofrontal cortex，OFC)作為rTMS 刺激靶點，并且都得到了令人滿意的結果[19,28-32]。Feffer 等[28]使用1 Hz rTMS 刺激42 例耐藥或者對DMPFC-rTMS 治療方案失敗患者的OFC 靶點，他們認為OFC-rTMS 會干擾一條“非獎勵”途徑，從而降低抑郁癥患者OFC的過度活動，結果表明OFC作為刺激靶點的安全性、有效性以及可耐受性，而且有希望治愈那些DMPFC-rTMS治療失敗的患者。

1.2 刺激模式

根據TMS 刺激脈沖不同，TMS 可分為：單脈沖TMS(single-pulse TMS，sTMS)、雙脈沖TMS (double-pulse TMS，dTMS)以及rTMS。目前由于sTMS和dTMS刺激時間過長以及刺激強度不夠已經不再作為一種治療手段，rTMS 由于具有連續可調重復刺激的特性，是目前采用最為廣泛地一種手段。根據rTMS 對刺激靶點所施加的刺激頻率不同會引起不同腦活動的改變；高頻rTMS (通常為≥10 Hz)會導致腦電活動的增加，而低頻rTMS (通常為≤1 Hz)則有相反的作用。2008 年FDA 首次批準的常規治療方案要求在左側DLPFC 部位進行標準的10 Hz 高頻rTMS 刺激，每次治療大約需要40 min。但是隨著“H 線圈”等新型刺激線圈的出現，也使得rTMS 的刺激模式也出現了新的方式，主要有深度TMS (deep TMS)[33]、低場同步TMS (low-field synchronized TMS)[34]以及θ-爆發性刺激(θ-burst stimulation，TBS)[35]。Brunoni 等[9]對這幾項刺激模式做了一項Meta 分析，結果表明標準rTMS 與dTMS，sTMS的療效和可接受性僅有很小的差異，但是由于TBS 的治療時間相比于其他方式過短，還需要進一步的臨床研究進行驗證其療效以及安全性。

TBS模式是模擬人體內源性θ節律，發射以三個高頻(50 Hz)脈沖組成的脈沖串，每個脈沖串間隔200 ms (5 Hz)，且TBS包含兩種不同刺激模式：連續性TBS (continuous TBS，cTBS)和間歇性TBS (intermittent TBS，iTBS)。TBS 使得rTMS 治療時間明顯縮短，使得患者在接受治療時既節省時間又能提高依從性。Berlim 等[36]對TBS 對抑郁癥的療效和可接受性做了一項Meta 分析，他們認為雙側DLPFC 的cTBS 刺激和左側DLPFC 的iTBS 刺激可能是最有前途的治療方法。Williams等[37]對6名耐藥性抑郁患者使用iTBS刺激左側DLPFC，結果證明iTBS 模式是安全有效的。Blumberger 等[38]就iTBS 與標準10 Hz 經顱磁刺激相比的臨床有效性、安全性和耐受性的問題，做了一項隨機非劣性試驗，結果表明iTBS與標準10 Hz治療方案相比緩解率相當，且刺激時間僅有3 min 9 s，這也就意味著iTBS刺激模式在相同的時間內可以治療更多的患者。

最新的研究表明優化刺激靶點和刺激間隔以及更高的刺激脈沖可能會進一步提升iTBS 的療效。因此斯坦福大學的Cole等[39]設計了一種名為斯坦福加速智能神經調制療法新的加速大劑量的iTBS 刺激方案，將每天的刺激脈沖增加到18 000個，是目前美國FDA批準的iTBS治療方案的數倍，并且結合靜息態功能連接磁共振成像(functional connectivity magnetic resonance imaging，FCMRI)引導的個體化坐標進行了試驗。試驗包括21名參與者，其中有19例達到了緩解標準，有效率高達90.5%，結果表明SAINT 治療方案不僅可行、安全且有效率高，而且可以結合功能磁共振成像實現靶向、個體化治療。而且他們認為在人體耐受的范圍內進一步提高刺激脈沖數量，可能會有更好的療效。

相比于rTMS，雖然TBS 的刺激時間短，且療效以及安全性已經得到了驗證。但是研究者們發現接受TBS 治療的患者的疼痛評分普遍升高，而且癥狀改善持續時間較短，可能需要更多次的治療[40]。此外，以上幾項研究隊列都相對較小，所以仍然需要大規模的臨床雙盲試驗來進一步驗證TBS 模式的療效和安全性。

2 磁共振成像評估rTMS效果

目前，大部分研究中的rTMS 的療效都是通過治療前后漢密爾頓(Hamilton Depression Rating Scale，HAMD)等相關抑郁量表的評分改變來進行評估，這種帶有主觀感受的量表評估方式多少都會造成一定的偏差，所以研究者們希望找到一些客觀指標來評估rTMS 治療前后的改變。fMRI 技術便為客觀預測和評估rTMS療效提供了技術支持[41]。

大量研究表明抑郁癥是一種大腦網絡連接出現異常的疾病，其中與默認網絡(default mode network，DMN)、認知控制網絡(cognitive control network，CCN)以及凸顯網絡(salience network，SN)的改變密切相關[17,27,42]。rTMS 主要通過兩個方面改善抑郁癥的核心癥狀。一是認為rTMS 可以調節神經網絡之間的異常連接，即rTMS 通過增強或者減弱神經網絡之間的異常連接來改善抑郁癥狀[16,27,43-44]。二是通過誘導興奮性和抑制性突觸的神經可塑性發揮其治療作用[45-46]，使得抑郁癥患者異常大腦區域的活動發生持久變化[11,47-48]。并且在距離刺激部位較遠的腦區也觀察到了類似的大腦活動變化，這表明rTMS 效應通過大腦內神經網絡進行傳播[13-14,49-51]，從而引起其他大腦區域的功能活動的改變。前期研究結果表明，通過多模態fMRI 可以發現神經網絡連通性的改變，從而使得研究人員能夠在基線狀態對療效進行精準預測，為改善療效提供重要的信息和幫助[8,23,52]。

越來越多的證據表明，rTMS 的臨床效果與刺激靶點的網絡連通性相關程度很高，甚至已經超越了不同的刺激模式。研究人員發現當刺激傳遞到與亞屬扣帶回皮層(subgenual cingulate cortex，SGC)呈負性功能連接的DLPFC 部位時，rTMS 的療效更好[12,20,23]。SGC 位于扣帶束前下端區域，廣泛地連接橫跨與抑郁癥有關的前額葉和邊緣結構[53]，并且它與異常情緒調節和處理有關。亞屬前扣帶皮層(subgenual anterior cingulate cortex，sgACC)作為大腦網絡連接中的重要節點，當刺激部位顯示與sgACC 有更強的負性連接時，rTMS 的療效更好[13-14,53-56]。Philip 等[57]通過對33 例患者治療前后靜息態FCMRI 的變化進行分析，結果表明sgACC 與DMN 之間的負性連接越多，預測臨床改善越好；杏仁核與腹內側前額葉皮層(ventromedial prefrontal cortex，VMPFC)之間正性連接越多，臨床改善越好。Weigand 等[14]也通過使用靜息態FCMRI評估了患者治療前后功能連通性的改變，結果表明刺激部位與SCG 之間的功能連接性可以預測療效。但他們也發現亞屬連通性可以預測認知和情感癥狀的改善，而不是軀體癥狀。這可能與我們前文所提到的“快感缺失”和“焦慮”之間的網絡連接不同有關。

除此之外，Du 等[58]也采用基線fMRI 評估了左側DLPFC 與左側伏隔核(nucleus accumbens，NAcc)之間的固有功能連接強度，結果證明DLPFC-Nacc 之間的固有連接強度可以預測rTMS的療效。

多模態fMRI 不僅可以通過基線狀態的功能連接來預測rTMS 的療效，也可以通過找到功能連接異常最明顯的部位，為刺激靶點的選擇提供重要依據，進一步實現個體化的精準治療[23-24]。

3 問題和展望

抑郁癥作為世界上最常見的精神障礙性疾病類型，因缺乏高效的治療方式給無數家庭帶來了沉重的負擔。而rTMS的出現及快速發展為無數的患者提供了新的治療選擇，不僅可以有效地緩解抑郁患者的核心癥狀，提高認知功能水平，并且有可靠的安全性和良好的療效。但是rTMS 目前還有急需解決的問題：(1) rTMS 的最佳刺激靶點無法確定；(2) rTMS 最佳刺激模式存在爭議；(3) rTMS 的療效預測因子不能完全準確地預測癥狀的改善；(4) rTMS 改善抑郁的神經網絡機制還不完全明確。伴隨著醫學領域的快速發展，rTMS 正在不斷地融合新的影像技術來實現自身的快速發展和創新。雖然越來越多的證據表明，基于腦連接的rTMS 刺激靶點可能會改善抑郁癥狀，但這些證據大多是基于回顧性分析或觀察性試驗。未來需要進行大樣本、前瞻性的隨機對照試驗來進行驗證。此外未來的工作也需要確定不同的抑郁癥狀是否需要不同的rTMS 靶點，個體化的腦連接圖像是否可以提高我們定位rTMS的能力，以及基于腦連通性的方法是否能在前瞻性隨機對照試驗中提高rTMS 療效。在未來，腦刺激創新的快速發展可以分為三個主要領域：新的靶點、新的刺激模式以及全面的多模態磁共振預測因子，使得rTMS 在治療抑郁癥方面實現更加精準、更加快速以及個體化治療的目標。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。